王浩（綜述） 尚云曉（審校）
【摘要】 本文回顧了霧化吸入高滲鹽水及腎上腺素在臨床上治療患兒毛細(xì)支氣管炎的應(yīng)用。對在不同實(shí)驗(yàn)中使用霧化吸入高滲鹽水及腎上腺素同其他霧化吸入藥物治療毛細(xì)支氣管炎的療效進(jìn)行比較分析，證實(shí)霧化吸入高滲鹽水及腎上腺素各自在治療毛細(xì)支氣管炎時(shí)，療效顯著，提示在小劑量高滲鹽水及腎上腺素各自霧化吸入及聯(lián)合使用對于臨床治療毛細(xì)支氣管炎患兒起到重要的作用。
【關(guān)鍵詞】 毛細(xì)支氣管炎，高滲鹽水，腎上腺素，霧化吸入
急性毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒冬春季最常見的下呼吸道感染性疾病，大多數(shù)病例源于病毒感染，其中最主要的病原體就是呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV），但目前尚無有效的控制呼吸道合胞病毒的辦法，對其治療也還存有爭議[1-2]。毛細(xì)支氣管炎最為顯著的病變位于直徑75～300μm的細(xì)支氣管。這種細(xì)支氣管的炎癥導(dǎo)致氣道黏膜組織水腫和黏液分泌增加，促使了氣道腔內(nèi)厚黏液斑的形成；同時(shí)，由于炎癥組織及脫落上皮細(xì)胞的溶解壞死，進(jìn)一步加劇了小氣道的堵塞。因此，通過有效的藥物解除這些小氣道的堵塞，可能會促進(jìn)臨床癥狀的改善。但至今對毛細(xì)支氣管炎仍無特效治療，利巴韋林霧化、支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素等都曾被應(yīng)用于治療，但療效仍有爭議[3]。目前使用較多的支氣管擴(kuò)張藥物如氨茶堿、受體激動劑等的臨床療效難以令人滿意[4-7]。高滲鹽水能減輕氣道水腫，誘導(dǎo)痰排出，有利于改善毛細(xì)支氣管炎患兒的喘憋癥狀，減少局部感染發(fā)生。腎上腺素可松弛支氣管平滑肌，緩解支氣管痙攣，減輕氣道黏膜炎癥水腫，還可擴(kuò)張肺的小動脈肌層，改善肺部的通氣血流比值。研究表明腎上腺素霧化吸入對治療毛細(xì)支氣管炎有效。本文就吸入高滲鹽水及腎上腺素對毛細(xì)支氣管炎的治療研究進(jìn)展作一綜述。
1 高滲鹽水霧化吸入治療小兒喘息性疾病的藥物機(jī)制
1.1濃度差作用。通過改變氣道腔內(nèi)局部的滲透壓，在氣管、支氣管內(nèi)形成高滲環(huán)境，使黏膜下的水分向管腔內(nèi)流動[8]，既可快速濕化及稀釋氣管、支氣管腔內(nèi)痰液及炎癥分泌物，使之易于排出，又對水腫的氣道壁也起到一定的收斂作用[9]。
1.2脫水作用。作為高滲晶體溶液，利用其高滲性脫水作用，能夠吸收黏膜下層的水分，可減輕氣道黏膜下層及間質(zhì)的水腫，減少炎性反應(yīng)，管腔狹窄得以改善，通暢氣道，則有利于改善毛細(xì)支氣管炎喘憋癥狀。
1.3抗炎作用。有研究表明，高滲鹽水具有抗炎作用，可改變氣道局部滲透壓，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞酪氨酸磷酸化，降低炎性損傷的重要終效應(yīng)因子中性粒細(xì)胞彈力酶的表達(dá)，使彈性酶釋放減少，抑制中性粒細(xì)胞的破裂和遷移[10,11]。
1.4清除作用。高滲鹽水還可增加肺、氣道的粘液清除能力[12]。
1.5酶抑制作用。高滲鹽水可通過抑制多形核白細(xì)胞的活化，抑制促炎因子和酶的釋放，減少脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，從而對肺損傷有一定的修復(fù)作用[13]。
以上均可加速氣道分泌物的排除并解除小氣道的狹窄，從而縮短咳嗽、喘息的病程。高滲鹽溶液對毛細(xì)支氣管炎特定作用的病理生理機(jī)制還不清楚，有研究證實(shí)，在體外，正常的受試者和其他炎癥性疾病，其可作用于呼吸道黏膜上皮，且有助于黏膜纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)；在體內(nèi)，高滲鹽溶液能增強(qiáng)黏膜纖毛清除率。此外，高滲鹽溶液在體外顯示出比鏈道酶更強(qiáng)的黏液清除能力，并且安全，無不良反應(yīng)[14]。
2 腎上腺素霧化吸入治療小兒喘息性疾病的藥物機(jī)理
腎上腺素可興奮、腎上腺素能受體，受體激活可減輕氣道黏膜水腫，減少支氣管黏液分泌，使支氣管黏膜血管收縮，水腫減輕，改善患兒的呼吸困難和喘息，降低肺部阻力，有利于改善通氣[15]。受體激活能特異性興奮平滑肌上的受體，可松弛支氣管平滑肌，擴(kuò)張支氣管解除支氣管痙攣，降低氣道阻力，促進(jìn)纖毛清除黏液，降低血管通透性，抑制肥大細(xì)胞、炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，迅速起到擴(kuò)張支氣管平滑肌，改善呼吸的作用[16]。二者具有協(xié)同作用。同時(shí)部分腎上腺素經(jīng)呼吸道血管進(jìn)入血循環(huán)，提高了心肌的興奮性。使心肌收縮力增強(qiáng)，心率增快，心輸出量增加，有利于肺及全身循環(huán)的改善[17]。
3 關(guān)于高滲鹽水、腎上腺素在毛細(xì)支氣管炎的臨床運(yùn)用
從病理生理上來看，毛細(xì)支氣管炎是一種細(xì)支氣管上皮的感染，繼發(fā)黏膜下層和外膜的水腫，黏液分泌增加，細(xì)支氣管周圍單核細(xì)胞浸潤和上皮細(xì)胞壞死。這些改變阻塞了小氣道的氣流。由于嬰幼兒氣道狹窄，纖毛運(yùn)動差，咳嗽反射相對較弱，排異能力差，細(xì)小管腔因炎癥分泌物增加，黏液水腫及平滑肌收縮而發(fā)生梗阻，最終導(dǎo)致毛細(xì)支氣管阻塞。
吸入療法是目前最常用的方法之一。吸入療法作為一種給藥方式已有2000多年的歷史，人們認(rèn)識到它的優(yōu)點(diǎn)，可以直接把藥物送至病變部位，也有200多年了。高滲鹽水是指濃度≥3%的氯化鈉溶液。研究顯示霧化吸入高滲鹽水可增加肺氣道的黏液清除能力[18-19]。2002年，Sarrell等[20]首次將高滲鹽水應(yīng)用于毛細(xì)支氣管炎患兒治療，顯示其療效較好。2008年Zhang等[21]對高滲鹽水治療毛細(xì)支氣管炎患兒的療效進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，結(jié)果顯示霧化吸入3%高滲鹽水可顯著降低住院時(shí)間和改善臨床病情嚴(yán)重度評分。近2年內(nèi)，許多學(xué)者認(rèn)為高滲鹽溶液從黏膜下層吸收水分，從理論上講能逆轉(zhuǎn)黏膜下層和外膜的水腫，相關(guān)的臨床研究也日趨增多，是近年來霧化吸入治療的主要進(jìn)展之一[22]。
高滲鹽溶液的濃度在高滲鹽水的基礎(chǔ)研究和臨床研究中，常用的濃度有3%、4.1%、5%、7.2%、7.5%、10%和23.4%等。而在許多國內(nèi)外研究中采用3%高滲鹽水2 ml（濃氯化鈉（10%NaCl）0.6ml+注射用水1.4ml，或0.06g鹽（NaCl）+注射用水1.94ml）至4ml，間隔8 h霧化吸入直至出院[23]。同時(shí)高滲鹽水霧化時(shí)間不宜過長，長時(shí)間高滲鹽水霧化可導(dǎo)致患兒鼻腔黏膜干燥而出現(xiàn)不適癥狀，5～7 d即可。
目前對于腎上腺素霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎的劑量和頻次并不明確[24]，國內(nèi)外研究及公認(rèn)均采用1:1000的濃度[25]。劑量報(bào)道則不一，多為0.1 ml/kg，最大量1 ml，加入生理鹽水2ml，每日2～3次吸入；也有劑量為0.05 ml/kg加入到生理鹽水2 ml中，間隔8 h霧化吸入；或直接給0.5 mg（腎上腺素臨床應(yīng)用規(guī)格1 mg：ml），加入到生理鹽水2 ml中，間隔8 h霧化吸入。我們知道興奮腎上腺素受體，會引起皮膚粘膜及內(nèi)臟血管收縮，而冠脈血管擴(kuò)張，心臟興奮性升高，心肌收縮力增強(qiáng)，血壓急速上升，心率增快。但大量研究表明吸入小劑量腎上腺素溶液后很快到達(dá)全肺，未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)，這可能時(shí)由于在霧化過程中，吸收入血液循環(huán)的藥量會損失而減少，同時(shí)在肝臟很快滅活，所以對心臟的不良反應(yīng)明顯降低[26]。
4 高滲鹽水治療毛細(xì)支氣管炎的療效
有研究對毛細(xì)支氣管炎患兒進(jìn)行霧化高滲鹽水與生理鹽水分析比較，結(jié)果顯示高滲鹽水組能縮短平均住院時(shí)間，并且降低臨床嚴(yán)重度評分（包括呼吸頻率、哮鳴音、三凹征及基本情況評分）[21,27-28]。而關(guān)于霧化高滲鹽水能否降低毛細(xì)支氣管炎患兒的住院率，以上研究不能得出結(jié)論，需要進(jìn)一步的研究佐證。
有研究將84例毛細(xì)支氣管炎患兒分為2組，對照組采用常規(guī)治療，加用生理鹽水霧化吸入；治療組在常規(guī)治療的同時(shí)，加用高滲鹽水(0.9%氯化鈉液2.5ml和10%濃氯化鈉1.5ml)霧化吸入。結(jié)果治療后兩組臨床癥狀、體征均明顯改善，治療組咳嗽、喘息、呼吸急促、三凹征、肺部喘鳴音消失時(shí)間及住院天數(shù)與對照組比較均明顯縮短，總有效率高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論為在常規(guī)治療嬰兒毛細(xì)毛細(xì)支氣管炎同時(shí)加用高滲鹽水霧化能較快緩解癥狀，增強(qiáng)療效，縮短病程，并且安全、有效、簡便[29]。
哥倫比亞大學(xué)維多利亞醫(yī)院研究81例住院中重度毛支患者，對照組應(yīng)用0.9%氯化鈉溶液4ml，治療組應(yīng)用3%高滲鹽水4 ml，均加用1 mg沙丁胺醇。高滲鹽水治療組較對照組住院率減低（18%VS27%），臨床癥狀評分改善增加（4.7VS3.7），但兩者均無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[30]。
以色列某研究中心兒科41例毛支患者中，兩組分別應(yīng)用4ml生理鹽水及5%高滲鹽水，均加用0.5 ml沙丁胺醇，門診患者20 min內(nèi)2次，住院患者日4次霧化吸入。結(jié)果為高滲鹽水組住院住院率明顯減低（62.2%VS92%，P<>P=0.027）；臨床癥狀評分改善，但無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[31]。
5 腎上腺素治療毛細(xì)支氣管炎的療效
有研究將100例毛支患兒平均分為2組，采用相同的基礎(chǔ)治療方法，包括吸氧、祛痰、抗生素、皮質(zhì)類固醇激素等。腎上腺組加用腎上腺素0.05 mg/kg，沙丁胺醇組加用萬托林0.25 ml，均每8 h霧化吸入1次，癥狀消失停藥。結(jié)果腎上腺組喘憋、肺部哮鳴音及濕啰音消失時(shí)間和住院時(shí)間均短于沙丁胺醇組，且經(jīng)治療后腎上腺組的氣道阻力明顯低于萬托林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[32]。
將76例毛細(xì)支氣管炎患兒隨機(jī)分為兩組，均采用基礎(chǔ)治療，觀察組霧化吸入腎上腺素治療，對照組霧化吸入糜蛋白酶加地塞米松，結(jié)果為霧化吸入腎上腺素組就癥狀、體征的持續(xù)時(shí)間及治愈率方面與對照組比較差異均有顯著的意義，表明吸入腎上腺素治療毛細(xì)支氣管炎可縮短病程，改善癥狀，安全有效。
加拿大某多中心、雙盲、安慰劑對照研究將800例門診毛支患者隨機(jī)分為4組，為腎上腺素+地塞米松組、腎上腺素組、地塞米松組及安慰劑對照組。7 d后觀察結(jié)果第一組顯著降低住院率，且無明顯不良反應(yīng)[33]。
而英國某兒科中心研究將75例毛支患兒隨機(jī)分為腎上腺素2 ml及生理鹽水2 ml組，2 h內(nèi)間隔15 min吸入1次，觀察臨床癥狀緩解情況，前者改善率為50%（19/38），后者為38%（14/37）。腎上腺素組改善率較高，但無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[34]。
6 高滲鹽水聯(lián)合腎上腺素霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎
有報(bào)道吸入高滲鹽水可以改變氣道粘膜表面粘液的滲透壓梯度或者刺激氣道裸露的神經(jīng)末梢，可能導(dǎo)致一部分患者反射性的氣道平滑肌收縮而誘發(fā)哮喘加重，沙丁胺醇作為受體激動劑，通過擴(kuò)張支氣管避免了支氣管痙攣的發(fā)生?；诟邼B鹽水聯(lián)合沙丁胺醇吸入治療毛細(xì)支氣管炎療效確切，不良反應(yīng)少的較多研究[27,35]，而腎上腺素可同時(shí)興奮、腎上腺素能受體，在了解了高滲鹽水、腎上腺素各自的治療毛細(xì)支氣管炎的機(jī)制和療效后，近年來有研究稱兩者聯(lián)合霧化吸入效果更佳。
國內(nèi)對兩者聯(lián)合應(yīng)用報(bào)道較少，認(rèn)為高滲鹽水聯(lián)合小劑量腎上腺素、異丙腎上腺素吸入治療能夠減輕毛細(xì)支氣管炎患兒小氣道的阻塞程度從而緩解臨床癥狀，并改善其肺功能。國外有報(bào)道稱兩者聯(lián)合霧化吸入可減少毛支患者的住院率，縮短住院時(shí)間[36-37]。Al-AnsariK等[38]還認(rèn)為5%高滲鹽水聯(lián)合應(yīng)用腎上腺素吸入在48h內(nèi)可顯著改善臨床癥狀評分，且安全有效，監(jiān)護(hù)期間生命體征及血氧飽和度均在正常范圍。
7 展望
高滲氯化鈉溶液使氣道內(nèi)水分增加，可降低氣道內(nèi)炎性遞質(zhì)的濃度，減輕氣道上皮的損傷，軟化氣道黏液斑，因此能夠誘導(dǎo)氣道內(nèi)分泌物得產(chǎn)生及排除，還夠吸收黏膜下層的水分，減輕黏膜下層及間質(zhì)的水腫。腎上腺素可興奮、腎上腺素能受體，受體激活可減輕氣道粘膜水腫，使支氣管黏膜血管收縮，受體激活可松弛支氣管平滑肌，擴(kuò)張支氣管，解除支氣管痙攣，抑制肥大細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。兩者聯(lián)合應(yīng)用霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎可稀釋痰液、濕化氣道、抗炎，消除各自的不良反應(yīng)發(fā)生，起效快，明顯縮短療程，療效確切，臨床應(yīng)用前景廣闊。
參考文獻(xiàn)略
（資料來源于《國際兒科學(xué)雜志》 2014年 第41卷第3期 ）
