肺動脈高壓(Pulmonary Arterial Hypertension, PAH)是一類嚴重威脅人類生命健康的惡性疾病，以往由于對該疾病認識不夠，加之國內(nèi)缺乏有效的擴血管藥物，一直被忽視。國外隨著波生坦、皮下和口服的前列環(huán)素類藥物的出現(xiàn)，PAH的預后已得到改善，生活質(zhì)量明顯提高。我國目前首次批準了前列環(huán)素類似物―萬他維上市，將極大地改善我國PAH的治療。PAH的藥物治療包括：基礎疾病治療：
應積極治療導致PAH的其他基礎疾病,例如血栓栓塞,心內(nèi)分流,免疫性疾病等。如系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并PAH，短期使用免疫抑制劑可以改善預后；Gaucher 綜合癥可使用糖皮質(zhì)激素酶替代療法；血吸蟲病需使用抗寄生蟲藥吡喹酮；慢性阻塞性肺病所致PAH，要同時治療阻塞性肺病等。
一般性治療
1、 生活方式的改變：PAH并不意味患者完全失去了生活能力，但應避免過重的體力活動。適當?shù)恼{(diào)整日?；顒?，一般以不出現(xiàn)呼吸困難、胸痛等癥狀為宜。
2 、 預防和治療呼吸道感染：由于可能會給患者帶來災難性后果，必須常規(guī)預防流感和肺炎球菌性肺炎。一旦發(fā)生呼吸道感染應積極治療。
3 、 心理治療：由于體力活動受限，生活方式及經(jīng)濟來源發(fā)生變化，家庭和社會壓力等各種原因，需要注意心理治療。醫(yī)生的關愛、家庭的親情和患者的信心是治療成功的關鍵。
4、 飲食和藥物：所有PAH患者均應限制鹽分攝入以減輕液體潴留，有助于預防高血壓，減少發(fā)生骨質(zhì)疏松和腎結(jié)石的危險。謹慎地改變飲食，如節(jié)食患者體重減輕會影響INR。服用藥物時要注意相互之間的影響，避免使用升高肺動脈壓的藥物如β受體阻滯劑和增加胃腸道出血風險的藥物。慎用影響華法林代謝的藥物如非類固醇類抗炎藥等。
傳統(tǒng)藥物治療：
1 、強心藥：
洋地黃治療PAH的研究很少，目前并無可靠的研究支持長期使用地高辛治療PAH可以延長患者的壽命。有研究認為地高辛改善PAH患者的右室功能不全狀況，可增加靜息時右心輸出量約10％，且改善左心擠壓的狀態(tài)，常用于特發(fā)性肺動脈高壓（Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension ,IPAH）合并右心衰和/或房性心率失常。應用過程中需要密切監(jiān)測血藥濃度。
地高辛與抗酸藥、通便藥、部分抗生素、抗胃潰瘍性藥物、抗焦慮藥等合用需注意藥物相互作用。一些治療PAH的藥物如硝苯地平、地爾硫卓和排鉀型利尿劑等可以導致地高辛的毒性增強。對終末期PAH患者使用多巴胺，能改善患者的臨床癥狀，維持患者的生命體征一段時間。
2、 利尿劑：
利尿劑可以明顯減輕癥狀，但為什么使用利尿劑后患者的呼吸和感覺都會輕松的機制并不清楚，可能是減輕了右心衰竭和體循環(huán)靜脈充血。利尿劑只能作為一種維持治療,并不延緩PAH的進程。一般認為使用利尿劑使血容量維持在接近正常水平，謹慎限制水鈉攝入是非常關鍵的。
注意避免長時間使用以及避免使用強效利尿劑，密切觀察電解質(zhì)平衡和腎功能的情況。對艾森曼格綜合征患者，需謹慎使用利尿劑。
安替舒通等藥物可以部分逆轉(zhuǎn)肺血管纖維化，可酌情使用。
3 、氧療：
缺氧是強烈的肺血管收縮因子，可導致PAH的發(fā)生和/或進展。有時PAH本身也導致血氧含量降低進一步加重PAH。但大多數(shù)PAH患者血氧并不低。部分患者只在治療過程的某些階段需要吸氧；部分患者可能需要持續(xù)地吸氧；少部分患者僅在步行、睡眠、高海拔地區(qū)或乘飛機時需要吸氧。
通常認為血氧飽和度在安靜狀態(tài)下應＞92％，活動狀態(tài)下應在88％～90％之間。 持續(xù)低流量吸氧能改善缺氧和降低肺動脈壓力。嚴重右心衰和靜息時存在缺氧的患者，使血氧飽和度維持在90％以上非常重要，但對肺部基礎病變和艾森曼格綜合征患者很難達到。艾森蔓格綜合征患者并不能從長期氧療中獲益。
需要注意：當血中的氧已經(jīng)達到飽和時，多余的氧氣對患者并無好處。如果血內(nèi)含氧水平過高，會導致二氧化碳在血內(nèi)和體內(nèi)過度蓄積而發(fā)生危險，而且過高氧流量常使患者的粘膜組織變得干燥。
4 、抗凝劑：
部分IPAH患者的肺動脈在顯微鏡下可見血管內(nèi)原位血栓形成。大量PAH患者肺小動脈內(nèi)被發(fā)現(xiàn)有血栓性損害。PAH患者受損的肺血管對凝血過程的抵抗力大大降低。研究證實：抗凝藥物使血液不容易凝固，雖不直接改善癥狀，但可延長患者壽命。
一般首選口服抗凝劑華法林，使INR控制在1.5～2.5。PAH專家對PAH患者抗凝時INR目標值并不統(tǒng)一，多數(shù)認為1.5～2.0之間比較合適，有些人則要求更高。服用華法林劑量大，并不意味病得更重或者對INR要求更高，可能肝臟代謝更快，或飲食結(jié)構不同，也可能是其他藥物的影響。一些臨床因素決定劑量高低。目前國外有推薦使用低分子量肝素每日一次，不需要調(diào)節(jié)劑量和監(jiān)測INR。
繼發(fā)性PAH抗凝治療需考慮風險/效益比。硬皮病性PAH，抗凝會增加胃腸道出血的危險；先天性心臟病性PAH，抗凝治療時會增加咯血的危險；門脈高壓性PAH患者，抗凝治療時胃腸道出血的危險增加。下列情況不建議使用抗凝劑：輕度PAH（指確診時肺動脈收縮壓在40mmHg左右且?guī)缀鯖]有癥狀）；有跌倒傾向；從事激烈運動；大出血病史（包括胃潰瘍或腦出血等）。
血管擴張劑治療
理想的血管擴張劑應滿足：能有效降低肺動脈壓力，降低肺血管阻力；增加心輸出量；對體循環(huán)影響不大；價格低廉且使用方便；可長期使用無耐藥現(xiàn)象和無明顯副作用。目前的血管擴張劑基本沒有達到上述標準。
1、鈣離子拮抗劑（CCB）：
只有急性血管擴張試驗敏感的PAH患者（約10％）才能服用CCB。這些患者服用CCB后能改善血流動力學，延緩病情的進展，延長壽命。對急性血管擴張試驗不敏感的PAH患者(＞80％)，使用CCB可能會使病情惡化。
急性血管擴張試驗是評估每一位PAH患者的重要內(nèi)容。IPAH急性血管擴張試驗的陽性標準：應用血管擴張劑后肺動脈壓力下降10～40mmHg，伴心輸出量不變或者增加（歐洲心臟病協(xié)會標準）。
對不合并右心衰且對急性血管擴張試驗敏感的IPAH患者，首選CCB治療能改善癥狀，平均肺動脈壓下降，同時心排血量不變或有所改善。長期應用CCB，可以提高生存率?；颊吆苌僭趯CB短時間反應良好后就不再敏感，很多患者在10年后仍然敏感，有些是終身的，但沒有治療效果逐年提高的報道。減肥藥引起者，如反應良好也可以使用。
最常用的CCB是硝苯地平和合心爽。原則上心率較快患者選擇合心爽，首先從小劑量60mg tid開始，數(shù)周內(nèi)增加到最大耐受劑量，一般有效劑量約為240～720mg/d。心率較慢患者選擇硝苯地平，首先從小劑量30mg tid開始,數(shù)周內(nèi)增加到最大耐受劑量，一般有效劑量約為120～240mg/d。劑量應該遵循個體化原則。有效判斷：感癥狀好轉(zhuǎn)，氣短改善。副作用：足、髁和下肢腫脹，頭疼，齒齦增生，燒心感。
門脈高壓性PAH，不能應用CCB，因為加重下肢水腫。Michael McGoon建議平均右房壓＞15mmHg,或者心排血量＜2L/min的PAH患者，不應試用或應用CCB，否則會導致右心衰。嚴重PH患者（LV減小或室壁凹陷或者雙心腔時）和嚴重低血壓患者應該禁用。
前列環(huán)素及其類似物：
前列環(huán)素是花生四烯酸代謝產(chǎn)物，主要由血管內(nèi)皮產(chǎn)生。前列環(huán)素不僅有強力擴張肺血管和體循環(huán)血管作用，還有抗血小板聚集作用。研究表明，IPAH患者體內(nèi)前列環(huán)素缺乏而血栓素過多。前列環(huán)素缺乏可導致PAH。IPAH病理檢查過程中有時可發(fā)現(xiàn)鏡下原位血栓形成。
依前列醇（Flolan）
與常規(guī)治療比較，持續(xù)靜脈輸入依前列醇不僅能夠提高重度IPAH患者的生存率，同時還能改善臨床癥狀和血流動力學狀態(tài)，目前仍是效果最好的前列環(huán)素藥物。長期靜脈依前列醇可改善硬皮病相關性PAH的運動耐量和血流動力學。
依前列醇常溫下性質(zhì)不穩(wěn)定，輸注前需要低溫保存；血液半衰期很短(<6< span="">分鐘)；酸性條件下不穩(wěn)定，因此不能口服，需要持續(xù)靜脈輸入。依前列醇治療一般從小劑量開始（1～2ng/kg/min），隨后根據(jù)藥物副作用和患者的耐受性，以1～2ng/kg/min的速度逐漸上調(diào)藥物劑量。由于個體差異大，穩(wěn)態(tài)劑量的范圍也很大，大多患者的穩(wěn)態(tài)劑量在20～40ng/kg/min，達到一個穩(wěn)態(tài)劑量后就不需繼續(xù)上調(diào)。
依前列醇常見副作用有：頭痛、顏面潮紅、咀嚼時下頜疼痛、腹瀉、惡心、皮膚出血性皰疹和肌肉骨骼疼痛（主要累及下肢和雙足）等。副作用具有劑量依賴性，在藥物慎重減量時減弱或消失。過量使用可引起嚴重副作用。其它并發(fā)癥包括：與插管有關的感染（可能為穿刺部位局限性感染、脈管炎、蜂窩組織炎或膿毒敗血癥等）、與置管有關的靜脈血栓形成、血小板減少和腹水。中心靜脈置管偶爾可導致氣胸或血胸。
應用依前列醇應避免突然停藥，因為可導致肺動脈壓力反彈，使患者癥狀惡化甚至死亡。長期應用的患者需要在有豐富臨床經(jīng)驗的護士和內(nèi)科醫(yī)師指導下進行。對于高度依賴依前列醇的重度PAH患者，即使停藥較短時間（20～30分鐘）也能導致病情惡化。
吸入伊洛前列環(huán)素
吸入伊洛前列環(huán)素是一種化學性質(zhì)穩(wěn)定的內(nèi)源性前列環(huán)素類似物，它主要通過拮抗血管異常收縮、血管壁重塑和原位血栓形成等來提高運動耐量，緩解癥狀和改善血流動力學。其吸入制劑―萬他維2006年4月率先被批準在中國國內(nèi)上市，適應證為中度原發(fā)性肺動脈高壓。
伊洛前列環(huán)素通過靜脈注射或霧化吸入，作用時間短,半衰期約20～25 min，但產(chǎn)生效應的時間超過其本身在血清中的半衰期，以吸入療法受歡迎。具有肺選擇性，對體循環(huán)幾無影響。每天霧化吸入中位數(shù)是6～9次，每次吸入時間約5～10分鐘?；颊甙滋煳肴f他維，夜間通常不需要再吸入，可以讓患者充分休息。吸入量較多的患者，推薦睡前、早上起床前或者起床時吸入。研究證實NYHAⅢ～Ⅳ級PAH（包括IPAH和結(jié)締組織病、不能耐受手術的血栓栓塞性肺動脈高壓），吸入伊洛前列環(huán)素2.5μg～5μg/次, 6～9次/d(最大劑量45 μg/d,平均劑量30μg /d)，患者癥狀、血流動力學參數(shù)和六分鐘步行距離明顯改善。
禁忌征:對伊洛前列環(huán)素過敏；存在可能增加出血風險的疾?。ㄈ缁顒有韵詽?、外傷或顱內(nèi)出血）；嚴重冠狀動脈性心臟病，或者不穩(wěn)定性心絞痛，最近6個月內(nèi)發(fā)生心肌梗死，嚴重心律失常；未予控制和治療的或未在嚴密監(jiān)測下的失代償性心力衰竭；近3個月發(fā)生過腦血管事件（如短暫性腦缺血發(fā)作、中風）；肺靜脈閉塞引起的PAH；先天性或獲得性心臟瓣膜疾病伴非PAH所致的臨床相關的心肌功能異常；妊娠或者哺乳。
不良反應有：咳嗽、頭痛和下頜痛等。停止吸入的患者沒有出現(xiàn)如停止吸入NO產(chǎn)生血流動力學反彈和突然停止靜脈輸入依前列醇引發(fā)迅速心力失代償現(xiàn)象，但從技術環(huán)節(jié)上仍不能除外。
靜脈用伊洛前列環(huán)素（Ilomedin）,療效與依前列醇相當，好處是室溫下穩(wěn)定，無需臨時配制和冷凍。
曲前列環(huán)素
曲前列環(huán)素是一種三苯環(huán)的前列環(huán)素類似物，在動物實驗與依前列醇的血流動力學效應相似。常溫下性質(zhì)穩(wěn)定，半衰期長達3小時，可以皮下注射。持續(xù)皮下注射可減少患者的臨床事件，改善運動耐量及血流動力學參數(shù)。治療起始劑量為1.25ng/kg/min ,逐漸增加至最大劑量22.5ng/kg/min。最大運動耐量的改善更多見于能夠耐受劑量13.8ng/kg/min的患者。
常見副作用有：頭痛、腹瀉、面色潮紅、下頜疼痛和腳痛，皮下給藥部位疼痛，偶爾疼痛劇烈并出現(xiàn)紅斑和硬結(jié)。幾乎所有皮下給藥患者均出現(xiàn)注射部位疼痛，可局部熱敷和冷敷，局部使用止痛劑和消炎藥。有些患者每3天改變一次注射部位效果很好，腹部皮下脂肪多的地方是最常選擇的部位，也可選擇臀部或大腿外側(cè)以及上臂內(nèi)側(cè)。由于曲前列環(huán)素半衰期較長，如果導管移位或輸液泵功能失調(diào)導致給藥中斷，不會引起嚴重后果。
貝前列環(huán)素
貝前列環(huán)素鈉有預防野百合堿誘導PAH模型的肺血管損傷作用，且大劑量的貝前列環(huán)素似乎對離體豚鼠心肌有正性肌力和負性頻率作用。貝前列環(huán)素是第一種化學性質(zhì)穩(wěn)定、可口服的活性前列環(huán)素類似物?？崭刮昭杆伲诜?0分鐘后血藥濃度達到峰值，血漿半衰期為35～40min。NYHA Ⅱ～Ⅲ級PAH(特發(fā)性和繼發(fā)性)口服貝拉普羅(80μg/次, 4次/d),12周后主要不良反應是用藥初期擴張全身血管。另外，貝前列環(huán)素還曾用于治療外周血管性疾病(如間歇性跛行、系統(tǒng)性硬化導致的Raynaud’s現(xiàn)象和指/趾端壞疽等)，但結(jié)論不一。
內(nèi)皮素受體拮抗劑
內(nèi)皮素-1(ET-1)主要由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，除直接收縮血管外，還刺激血管平滑肌細胞增殖，形成纖維化，并且作為炎性介質(zhì)促進黏附分子表達，使PAH血管緊張度增加和肺血管過度增生。ET-1由ETA 和ETB 內(nèi)皮素受體介導。ETA受體存在于平滑肌細胞，激活引起血管持續(xù)收縮和血管平滑肌細胞增殖；ETB 受體存在于內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞，激活后調(diào)節(jié)肺血管內(nèi)皮素的清除和誘導內(nèi)皮細胞產(chǎn)生NO和前列環(huán)素。
波生坦
波生坦(Bosentan)是一種非選擇性、具有雙重( ETA 和ETB )活性的內(nèi)皮素受體拮抗劑，在對PAH模型的研究中，波生坦可以預防甚至逆轉(zhuǎn)PAH的發(fā)展、肺血管重構和右心室肥厚，并且不具有內(nèi)在觸發(fā)機制。波生坦口服方便，目前在國外已被列入心功能III級以內(nèi)PAH的一線用藥。
口服波生坦(62.5mg Bid, 4周后改為125mg Bid,至少12周)治療的PAH患者6分鐘步行距離和心指數(shù)均增加,心輸出量和肺血管阻力明顯下降，平均右房壓、平均肺動脈壓和肺毛細血管楔壓，與安慰劑組相比均有下降。有研究證實波生坦250mg bid 和125mg bid均能產(chǎn)生顯著的治療效果，且前者對運動耐量的改善程度比后者更明顯。目前尚不能肯定波生坦的療效具有劑量依賴性。
波生坦通過肝臟代謝,可能會引起肝轉(zhuǎn)氨酶升高,肝功能異常呈劑量依賴性，大劑量組（250mg bid）的發(fā)生率比小劑量組（125mg bid）要高，分別為14％和5％。大多認為波生坦合理劑量為125 mg Bid，妊娠時服用會引起胎兒畸形，服用格列本脲（優(yōu)降糖）或者環(huán)孢素時不能服用。北美于2001年、歐洲于2002年分別批準口服波生坦125mg Bid用于治療PAH，但每月必須監(jiān)測肝功能。
西他生坦（Sitaxsentan）和安貝生坦（Ambrisentan）
西他生坦和安貝生坦均是口服的長效、強效內(nèi)皮素受體拮抗劑，生物利用度高，選擇性拮抗ETA受體的作用大約是拮抗ETB受體的6000倍，對體循環(huán)壓力或者心率幾無副作用。
西他生坦的一個研究入選178例NYHA II、III或 IV級的IPAH以及結(jié)締組織病或先天性體－肺循環(huán)分流相關PAH，隨機分成安慰劑對照組、西他生坦100mg qd治療組和300mg qd 治療組。治療12周后兩種不同劑量組的6分鐘步行距離、心功能分級和血流動力學參數(shù)改善程度相似，表明100mg 西他生坦基本上能完全拮抗ETA受體且肝功能異常的發(fā)生率較低，而300mg產(chǎn)生的效應則位于或接近劑量－效應曲線的頂點。
大劑量西他生坦可導致致命性肝炎。最常見的不良反應有：頭痛、外周水腫、惡心、鼻腔充血、眩暈等。實驗室檢查最常見異常為INR升高和PT延長，與西他生坦抑制CYP2C9 P450酶有關，此酶是華法林代謝最重要的肝酶。
在PAH治療方面，選擇同時阻滯ETA和ETB受體還是單獨阻滯ETA受體存在爭議。有些專家認為選擇性ETA受體拮抗劑可能對PAH的治療更有益，因為可保留ETB受體的舒張血管和清除ET作用。
磷酸二酯酶（PDE）抑制劑
抑制劑（PDE5抑制劑）能夠增加PAH模型的肺血管對內(nèi)源性或吸入NO的敏感性，PDE5主要在肺臟和陰莖中表達，且慢性PAH患者PDE5基因的表達增加、活性增強。
西地那非是一種高選擇性PDE5抑制劑。研究表明西地那非能夠阻斷健康成年志愿者的急性缺氧性肺血管收縮反應，顯著降低PAH患者的平均肺動脈壓（PAPm）。與吸入NO聯(lián)合應用，西地那非能夠增強和延長NO的作用，降低肺毛細血管嵌壓，提高心臟指數(shù)，且降低肺血管阻力的作用比單一用藥時更強。
西地那非由于作用較弱，選擇性差而很少使用。由于口服給藥方便，配合其他一線藥物使用能有效治療慢性肺動脈高壓。單獨給藥的療效尚需要證據(jù)，25mg tid～75mg tid似乎均能改善心肺血流動力學狀態(tài)和運動耐量，也有研究分別用20mg tid、40mg tid和80mg tid治療PAH，均取得明顯的治療效果。PAH如果不適合其它現(xiàn)有的治療方法或者治療無效，可考慮西地那非治療。
副作用（如頭痛，鼻腔充血和視力障礙）輕微且發(fā)生率低。2005年美國FDA已批準西地那非20mg tid用于治療PAH。
和精氨酸
具有強大舒張肺血管作用，有助于維持血管正常的功能和結(jié)構。NO合成減少是PAH的重要發(fā)病機制，在新生兒持續(xù)性肺動脈高壓NO生成減少是重要因素；NO還有調(diào)節(jié)成人肺血管緊張性和結(jié)構的作用；另外NO還具有抗血小板活性、抗炎、抗氧化等作用。吸入性NO治療PAH的有效性已得到證實。因為L－精氨酸是NO合酶合成NO的底物，所以補充L－精氨酸能增加NO的合成，降低肺動脈壓。短期使用療效突出，尤其適合進行急性藥物試驗，或者新生兒持續(xù)肺動脈高壓的治療。
聯(lián)合治療
各類藥物的作用機制不同，聯(lián)合應用可以增強療效，也能減少單一藥物的使用劑量，降低藥物的副作用。隨著越來越多治療PAH藥物在國內(nèi)上市，如何選擇有效、低廉、副作用小的藥物將是我們需要關心的目標之一。
未來治療展望：
由于發(fā)現(xiàn)BMPR2基因突變是導致IPAH的重要病因，基因治療近年來備受關注，成為IPAH最有前途的治療方法之一。部分轉(zhuǎn)化生長因子－β超家族也顯示與IPAH有一定的聯(lián)系，還有很多未明因素。隨著對PAH發(fā)病機制研究的深入，下一步目標應鎖定在新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)皮素和平滑肌細胞功能方面的變化，包括PDE5和血管緊張素活性，血管活性腸肽的合成和活性異常，5－羥色胺受體的變化等等，證實這些過程將讓我們可以發(fā)現(xiàn)特效的藥理學靶點。
