臨床數(shù)據(jù)支持、指南推薦，F(xiàn)DC引領(lǐng)降壓治療潮流。
高血壓本身是由多種機(jī)制共同作用的結(jié)果，單藥治療往往不能達(dá)到理想的降壓強(qiáng)度，而聯(lián)合用藥可以幫助患者血壓早期達(dá)標(biāo)、提高血壓達(dá)標(biāo)率，進(jìn)而減少因高血壓導(dǎo)致的心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)。
因此，國(guó)內(nèi)外最新的權(quán)威高血壓防治指南均強(qiáng)調(diào)了聯(lián)合治療的重要性，其中《2018歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲高血壓學(xué)會(huì)（ESC/ESH）高血壓管理指南》明確指出，除了衰弱的老年患者以及血壓＜150 mmHg的低?；颊咄?，其他患者均可直接啟動(dòng)兩種藥物聯(lián)合治療，并建議優(yōu)先選擇固定復(fù)方制劑（FDC）。
近日，發(fā)表在《臨床高血壓雜志（JCH）》上的一篇文章為FDC降壓療效再添佐證。研究者認(rèn)為，從目前所得臨床數(shù)據(jù)和政策方向考慮，F(xiàn)DC有望提高全球范圍內(nèi)血壓控制率。
圖1：《JCH》發(fā)布的文章截圖
降壓治療的獲益主要來(lái)自血壓降低本身，因此血壓達(dá)標(biāo)并維持長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)是降壓治療的主要目的?！?018中國(guó)高血壓防治指南》表示，為了達(dá)到目標(biāo)血壓水平，大部分高血壓患者需要使用2種或2種以上降壓藥物。因此，聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物已成為降壓治療的基本方法。
國(guó)內(nèi)外指南對(duì)不同人群血壓控制均設(shè)定了相應(yīng)目標(biāo)值，以更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生和患者有效管理血壓。然而，近年來(lái)關(guān)于降壓治療的最佳目標(biāo)值一直存在爭(zhēng)議，其中在合并冠心病或慢性腎臟疾病的高危老年人群中分歧尤為明顯。包括UKPDS、HOT、ALLHAT、ACCORD、HOPE-3以及SPRINT在內(nèi)大量臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，將血壓水平控制得低一些，心血管臨床獲益就大一些。
SPRINT研究共納入9300余例≥50歲且伴有至少一項(xiàng)其他心血管危險(xiǎn)因素的高血壓患者，隨機(jī)分標(biāo)準(zhǔn)降壓組（收縮壓目標(biāo)值＜140 mmHg）和強(qiáng)化降壓組（收縮壓目標(biāo)值＜120 mmHg）。主要復(fù)合終點(diǎn)為：首次發(fā)生心肌梗死、急性冠脈綜合征、卒中、心衰或心血管死亡。為達(dá)強(qiáng)效降壓，收縮壓目標(biāo)值更低組患者使用藥物為血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、鈣通道阻滯劑（CCB）、利尿劑中的至少兩種。隨訪 3.26 年后，強(qiáng)化降壓組與標(biāo)準(zhǔn)降壓組的平均收縮壓分別為 121.5 mmHg 和 134.6 mmHg；強(qiáng)化治療組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著低于標(biāo)準(zhǔn)治療組5.2% vs 6.8%（P<0.001）。不僅如此，強(qiáng)化治療組中患者的心衰（1.3% vs. 2.1%）和心血管疾病相關(guān)性死亡（0.8% vs. 1.4%）的發(fā)生率明顯低于標(biāo)準(zhǔn)治療組，強(qiáng)化治療組患者的全因死亡率也顯著低于標(biāo)準(zhǔn)治療組（3.3% vs. 4.5%）。
因此，SPRINT研究結(jié)果認(rèn)為，強(qiáng)化降壓能為高血壓患者帶來(lái)更多臨床獲益，給降壓治療提供了新的策略。然而，在臨床實(shí)踐工作中，僅憑單一降壓藥物難以達(dá)到強(qiáng)效降壓目的，藥物聯(lián)合治療勢(shì)在必行。基于這一事實(shí)，英、美、加以及拉美地區(qū)的高血壓指南均建議，基線血壓＞160/100 mmHg或在藥物治療后，仍高于目標(biāo)值20/10 mmHg的患者進(jìn)行聯(lián)合降壓治療，包括自由聯(lián)合或FDC。
目前，多數(shù)高血壓指南推薦單獨(dú)或聯(lián)合使用3種主要的降壓藥：ARB/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）；CCB；噻嗪類(lèi)利尿劑（DIU）。聯(lián)合用藥可以使用以上3種主要藥物類(lèi)別中的兩類(lèi)組合（不建議ARB+ACEI聯(lián)合）。
與單一用藥以及自由聯(lián)合相比，F(xiàn)DC在保證有效降壓和血壓早期達(dá)標(biāo)的同時(shí)降低了患者因多片服藥復(fù)雜導(dǎo)致的服藥惰性。在安全性上，F(xiàn)DC比單藥、自由聯(lián)合副作用更小，因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥概率更低，有利于改善患者的服藥依從性。
FDC藥物剛進(jìn)入市場(chǎng)時(shí)難免會(huì)受到已占有市場(chǎng)的老藥限制，市場(chǎng)接受度不是很高。但隨著時(shí)間推移，F(xiàn)DC憑借其強(qiáng)效、平穩(wěn)降壓等優(yōu)勢(shì)，逐漸得到了臨床醫(yī)生和高血壓患者的充分肯定，進(jìn)而被醫(yī)療保健系統(tǒng)接受；另外，當(dāng)藥物專(zhuān)利過(guò)期后，F(xiàn)DC的成本將進(jìn)一步下降，藥品價(jià)格相應(yīng)降低，可進(jìn)一步幫助患者減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
選擇FDC時(shí)應(yīng)按照以下流程：選擇理想的藥物大類(lèi)→大類(lèi)內(nèi)選擇理想的藥物種類(lèi)→選擇可獲得、價(jià)格合理的藥物配伍。
表1：FDC降壓藥物選擇流程
類(lèi)別組合方面，推薦ARB/ACEI和CCB的聯(lián)合使用，ARB/ACEI聯(lián)合DIU也可被接受，但CCB聯(lián)合DIU因臨床獲益數(shù)據(jù)較為有限，僅適合存在ARB/ACEI使用禁忌的患者服用。值得注意的是，ARB因沒(méi)有干咳和血管源性水腫等不良反應(yīng)，藥物耐受性普遍強(qiáng)于ACEI，患者用藥依從性也更好。
奧美沙坦作為最新一代的ARB類(lèi)藥物，獨(dú)具2條側(cè)鏈以及4個(gè)AT1受體結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)特征，可以保證其對(duì)AT1受體的0激活，不僅可以保證強(qiáng)效平穩(wěn)降壓，更能夠維持服藥6小時(shí)內(nèi)和晨起時(shí)血壓穩(wěn)定；與其他ARB類(lèi)藥物相比，奧美沙坦結(jié)合力更強(qiáng)，可顯著提高24小時(shí)血壓達(dá)標(biāo)率。
如今，以?shī)W美沙坦為構(gòu)成部分的FDC也進(jìn)入了人們的視線：奧美沙坦氨氯地平片以其24小時(shí)平穩(wěn)降壓的優(yōu)勢(shì)得到了臨床醫(yī)生的青睞。AZTEC研究顯示，奧美沙坦氨氯地平片治療高血壓12周可觀察到患者24 h血壓平穩(wěn)降低、血壓有效達(dá)標(biāo)，且患者耐受性良好，未發(fā)生因不良反應(yīng)停藥事件。SEVITENSION研究進(jìn)一步證實(shí)，與培哚普利/氨氯地平相比，奧美沙坦/氨氯地平在降低中心動(dòng)脈收縮壓方面更為有效，可顯著提高血壓達(dá)標(biāo)率。
因全球不同地區(qū)上市FDC降壓藥物不同，《JCH》以美國(guó)為例，將美國(guó)范圍內(nèi)售賣(mài)的FDC做一盤(pán)點(diǎn)。
表2：美國(guó)國(guó)內(nèi)可獲得的FDC降壓藥物一覽
鑒于目前全球范圍內(nèi)高血壓患病率居高不下，早期、廣泛應(yīng)用FDC對(duì)于血壓控制、減輕心血管疾病負(fù)擔(dān)、降低由高血壓致心血管疾病造成的醫(yī)療負(fù)擔(dān)具有深遠(yuǎn)意義。相關(guān)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)也應(yīng)以FDC作為基礎(chǔ)降壓藥物，繼續(xù)規(guī)劃制定和實(shí)施更多創(chuàng)新性的降壓策略，以改善高血壓的預(yù)防和診治。
目前國(guó)內(nèi)外的高血壓指南都推薦聯(lián)合用藥和起始達(dá)標(biāo)，我們常用的降壓配伍為ARB+DIU及ARB+CCB。自由聯(lián)合會(huì)增加患者服用藥物的數(shù)量、加重他們的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，進(jìn)而降低服藥依從性。目前，中國(guó)高血壓患者的治療率、達(dá)標(biāo)率堪憂，所以如何讓中國(guó)高血壓患者選擇既經(jīng)濟(jì)又高效的降壓藥對(duì)疾病控制非常重要。FDC不僅可提高患者的用藥依從性，而且較自由聯(lián)合相比，可更有效控制血壓，提高血壓達(dá)標(biāo)率。以?shī)W美沙坦氨氯地平片為代表的FDC實(shí)現(xiàn)了藥理作用的互補(bǔ)和不良反應(yīng)抵消，可以給高血壓患者帶來(lái)獲益。
近年各大高血壓指南的更新均將聯(lián)合用藥和早期血壓達(dá)標(biāo)作為重點(diǎn)，尤其對(duì)于2級(jí)以上的高血壓，早期達(dá)標(biāo)更顯得非常重要。目前國(guó)內(nèi)達(dá)標(biāo)率低、患者知曉率低、服藥依從性差，給血壓控制帶來(lái)了不少困難。FDC因其固定劑量聯(lián)合和單片使用的便利性，被《2018ESC/ESH高血壓指南》推薦。FDC的單片內(nèi)復(fù)方藥物協(xié)同作用，可以在增加降壓效果的同時(shí)，減少副作用，還能進(jìn)一步降低患者的治療費(fèi)用。不僅如此，單片可以方便患者服用，提高患者依從性。基于以上這幾方面的優(yōu)點(diǎn)，F(xiàn)DC的前景是光明的。在眾多FDC聯(lián)合中，ARB與CCB的聯(lián)合使患者達(dá)標(biāo)率、依從性明顯提高，臨床應(yīng)用比較滿(mǎn)意。期待未來(lái)能有更多更好的組合，給臨床醫(yī)生帶來(lái)更多的選擇，同時(shí)給患者帶來(lái)更大的獲益。
新版高血壓指南的降壓理念更加積極，更加重視聯(lián)合用藥在降壓治療中的作用：為改善血壓控制療效與速度，建議多數(shù)高血壓患者優(yōu)選單片復(fù)方制劑治療，推薦由RAAS阻滯劑與CCB或DIU的組合方案；若兩藥組成的FDC不能滿(mǎn)意控制血壓，可選用由RAAS阻滯劑、CCB與DIU組成的三藥FDC。降壓目標(biāo)值的下調(diào)以及與對(duì)聯(lián)合用藥、特別是FDC的重視，彰顯了國(guó)際高血壓領(lǐng)域更嚴(yán)格控制血壓達(dá)標(biāo)率的信心與決心。FDC符合降壓作用相加、不良反應(yīng)抵消的原則，有助于以最小的不良反應(yīng)代價(jià)獲取最佳的降壓療效以及靶器官保護(hù)作用。我個(gè)人比較青睞ARB與CCB的聯(lián)合，也希望中國(guó)高血壓患者可以從FDC應(yīng)用中得到更多臨床獲益。
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