張玉蛟教授
作者：《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》 廖莉莉
今年，美國(guó)MD安德森癌癥中心胸部腫瘤放療科主任張玉蛟教授（Joe Y. Chang, MD, PhD, Web site: http//faculty.mdanderson.org/joe_chang）在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（Lancet Oncol）上發(fā)表的一篇論文（Lancet Oncol 2015, 16: 630）可謂是“一石激起了千層浪”。
該隨機(jī)研究結(jié)果提示，對(duì)于早期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），立體定向放療（SBRT）的療效優(yōu)于手術(shù)。這無(wú)疑對(duì)早期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療——手術(shù)提出了挑戰(zhàn)。于是，有關(guān)爭(zhēng)論甚囂日上，將早期NSCLC的治療究竟該選擇手術(shù)還是放療的話題推上了“風(fēng)口浪尖”。
在今年多個(gè)國(guó)內(nèi)外會(huì)議上，外科、放療科等各個(gè)科室醫(yī)生對(duì)此展開了熱烈的討論。其中，一些外科醫(yī)生特別提出，這項(xiàng)研究和放療本身存在的問題，如該研究基于小型隨機(jī)研究、隨訪時(shí)間僅三年有余、手術(shù)組患者死亡率較高，以及放療缺乏淋巴結(jié)病理分期等，甚至有些醫(yī)生指出這項(xiàng)研究是一項(xiàng)“不靠譜”的研究。
對(duì)于外科醫(yī)生提出的這些疑問（其中加引號(hào)部分為部分醫(yī)生的觀點(diǎn)，不代表本報(bào)觀點(diǎn)），我們特別采訪了研究作者張玉蛟教授。張教授針對(duì)大家的一些疑惑及放療目前的作用和未來(lái)提出了如下見解和觀點(diǎn)。
疑惑1：“該研究隨訪時(shí)間只有三年多，事實(shí)上I期肺癌5年生存率可達(dá)80%以上，因此對(duì)于早期肺癌來(lái)說(shuō)，短短三年很難看到生存期差別?！?/em>
張教授：通常來(lái)說(shuō)，對(duì)于肺癌來(lái)說(shuō)，3年生存率基本上可以預(yù)計(jì)5年生存率的，因?yàn)橹委熀?0%~80%的肺癌復(fù)發(fā)都發(fā)生在前兩年。另外，我們會(huì)繼續(xù)隨訪的，并不是說(shuō)這項(xiàng)研究就結(jié)束了，而是我們會(huì)繼續(xù)觀察下去的。
疑惑2：“這項(xiàng)研究中手術(shù)患者的死亡率明顯高于實(shí)際情況，甚至達(dá)到美國(guó)肺癌治療資料庫(kù)的10倍！推測(cè)其原因，要么是做手術(shù)的醫(yī)生水平較差，要么是入組患者的偏倚太嚴(yán)重了，入組的病人都是那些不適合做手術(shù)的病人，或者是在臨界狀態(tài)的病人。另外這組病人的開胸比例和并發(fā)癥比例都很高，不能代表目前國(guó)際肺癌外科治療的水平?！?/em>
張教授：我們?cè)诮oLancet Oncol的信中也特別說(shuō)明了該研究手術(shù)組的死亡率是指90天死亡率，而不是其他研究中常指的30天死亡率，而且數(shù)值與去年剛發(fā)表的美國(guó)國(guó)家手術(shù)研究室的數(shù)字是一致的。對(duì)于一些醫(yī)生指出的“達(dá)到美國(guó)肺癌治療資料庫(kù)的10倍”的數(shù)據(jù)來(lái)源我并不知曉，歡迎相關(guān)醫(yī)生將數(shù)據(jù)發(fā)我，我們?cè)僮鲇懻摗?/p>
另外，這項(xiàng)研究中，所有參與的中心和醫(yī)生都需要基于其所受培訓(xùn)、專業(yè)證書、治療的肺癌例數(shù)和完成手術(shù)的數(shù)量來(lái)接受判定看是否符合入組條件。所有入組患者在隨機(jī)進(jìn)入手術(shù)組或SBRT組之前都會(huì)接受胸外科醫(yī)生的審查以便確定是否是可手術(shù)的病例。隨機(jī)的過程是基于同一醫(yī)院，即患者無(wú)論是接受手術(shù)還是放射治療均是由來(lái)自同一家醫(yī)院的醫(yī)生操作完成的。這使得不同醫(yī)院間可能產(chǎn)生的偏差減至最低。
疑惑3：“這項(xiàng)研究是基于一項(xiàng)‘失敗’的隨機(jī)前瞻性研究，證據(jù)級(jí)別‘較低’?！?/em>
張教授：我們不否認(rèn)，這項(xiàng)研究是存在一定局限性的。例如大家提到的病例數(shù)較少、隨訪時(shí)間有限等。而正是因?yàn)榇嬖谶@些局限性，研究才沒有得出“放療可以取代手術(shù)成為早期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療”的結(jié)論，而是給了大家一種提示：對(duì)于早期（Ⅰ期）NSCLC，SBRT已經(jīng)成為不可手術(shù)的Ⅰ期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療，可成為可手術(shù)患者的治療選擇之一。而對(duì)于SBRT是否能作為可手術(shù)Ⅰ期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療，未來(lái)我們還需要更大型研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。
此外，我們從另一個(gè)角度看：在入組患者數(shù)量不多、統(tǒng)計(jì)學(xué)力度不足的情況下，放療都顯示了其一定的優(yōu)越性，那么就越發(fā)應(yīng)該引起大家的注意，也越發(fā)提示我們對(duì)于這個(gè)問題需要認(rèn)真思考，而不是回避。
更何況，歷史上，很多前期研究都不是完美的。正如一開始的蒸汽機(jī)也不是那么完美的，我們這項(xiàng)研究也不是完美的。但我想，這不妨礙其創(chuàng)新性；批評(píng)這項(xiàng)研究不完美可以，但否認(rèn)研究的重要性就有待商榷了。
疑惑4：這項(xiàng)研究在入組過程中有何值得分享的經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)？
張教授：這項(xiàng)研究在入組過程中，有兩個(gè)重要因素不得不提：其一是告知患者有一個(gè)非創(chuàng)傷性的選擇；其二是需要參與的外科醫(yī)生有大胸懷來(lái)積極參與，這點(diǎn)是關(guān)鍵。
在為患者選擇治療方案時(shí)，我們應(yīng)該告知患者除了手術(shù)還有SBRT可以作為選項(xiàng)之一，從而盡量打消患者參加臨床研究的顧慮。我們有這個(gè)義務(wù)告訴他們，不過至于具體選擇還是取決于患者。
盡管這項(xiàng)研究不完美，但仍能得到Lancet Oncol的青睞和發(fā)表，在此跟大家分享幾個(gè)研究背后的故事。在這項(xiàng)研究發(fā)表之前，有至少5位胸外科醫(yī)生受Lancet Oncol的邀請(qǐng)對(duì)其進(jìn)行了審查。這說(shuō)明這項(xiàng)研究有顯著的臨床指導(dǎo)意義。我們要非常感謝一位有這樣胸懷的外科醫(yī)生——Jack Roth教授（他作為MD安德森癌癥中心胸心血管外科的主席和教授已有21年）。我們也需要有更多像Jack Roth教授這樣的醫(yī)生，拋開自己的專業(yè)，能從患者的利益本身和腫瘤學(xué)發(fā)展和創(chuàng)新出發(fā)，支持開展這樣的研究。相信這也正是Jack Roth教授今年獲得美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)（ASTRO）最高榮譽(yù)獎(jiǎng)的重要原因吧。
我想，以上這兩點(diǎn)對(duì)于未來(lái)研究的進(jìn)行和成功是至關(guān)重要的。
疑惑5：我們看到這項(xiàng)研究得到了優(yōu)效性的結(jié)果，不知在研究開始設(shè)計(jì)時(shí)的情況如何？研究結(jié)果與預(yù)期是一致的么？
張教授：其實(shí)這項(xiàng)研究一開始不是這樣設(shè)計(jì)的。一開始我們?cè)O(shè)想手術(shù)優(yōu)于放療。而最后我們竟然得到了相反的結(jié)果，也是出乎預(yù)料的。
從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度分析原因，第一，對(duì)于入組患者，即使是病例數(shù)不多的情況下，也得到陽(yáng)性結(jié)果，這可能強(qiáng)有力地證明SBRT的確是優(yōu)于手術(shù)；第二，因?yàn)闃颖玖刻?，偶爾的變化?huì)對(duì)研究結(jié)果造成了偏倚。因此，這需要我們未來(lái)的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。但無(wú)論如何，科學(xué)是在不斷進(jìn)步著的，我們也需要向患者說(shuō)明除了手術(shù)之外還有放療這種治療選擇。
疑惑6：在剛剛結(jié)束的ASTRO年會(huì)上，您也提及現(xiàn)在多個(gè)國(guó)家都在進(jìn)行著類似的研究，不知都有哪些，尤其是在我國(guó)？
張教授：目前，在歐洲、美洲、亞洲都有著類似研究在進(jìn)行中。如果有感興趣的同行，可以在本地積極參與。在中國(guó)，由RTOG支持的一項(xiàng)、于金明院士牽頭的、有中國(guó)多家醫(yī)院參與的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究正在進(jìn)行中（RTOG POSTILV）。這些醫(yī)院包括山東省腫瘤醫(yī)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、浙江省腫瘤醫(yī)院等。
在美國(guó)，有一項(xiàng)美國(guó)聯(lián)邦政府贊助的、退伍軍人醫(yī)院發(fā)起的重要研究（VALOR: Veterans Affairs Lung cancer surgery Or stereotactic Radiotherapy trial），也已經(jīng)開始準(zhǔn)備要入組患者了。
另外，在英國(guó)，也有一項(xiàng)隨機(jī)研究正在進(jìn)行中（SABRTooth: a multicentre pilot and feasibility study of SABR vs surgery in patients with peripheral stage I NSCLC thought to be at increased risk of complications from surgical resection）。目前，有多項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究正在進(jìn)行中。可見，這是一個(gè)不容忽視的問題。國(guó)內(nèi)外同行也都認(rèn)識(shí)到了這一點(diǎn)，大家也都在積極參與中。
疑惑7：除了研究本身的疑惑，也有醫(yī)生提出了關(guān)于SBRT本身的一些問題。首先，不知現(xiàn)在SBRT應(yīng)用于早期NSCLC的治療，有沒有明確的適應(yīng)證？
張教授：在這里，我也想借助貴報(bào)跟國(guó)內(nèi)同行強(qiáng)調(diào)一下，雖然SBRT在早期NSCLC中得到了這樣的一項(xiàng)陽(yáng)性結(jié)果，但必須遵循嚴(yán)格的質(zhì)量控制，因此SBRT的質(zhì)量控制是保證其療效的根本，不能把普通的放射治療作為SBRT來(lái)進(jìn)行早期NSCLC的治療，這是有嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)的。
首先，從適應(yīng)證來(lái)說(shuō)，根據(jù)文獻(xiàn)，通常腫塊大小不能超過5 cm，在我們發(fā)表于Lancet Oncol研究中的腫塊大小規(guī)定是小于4 cm；一般是指周圍型病灶，中央型病灶則需要嚴(yán)格遵守重要正常組織的耐受性標(biāo)準(zhǔn)。我們?cè)趪?guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)（IASLC）的官方雜志——《胸部腫瘤學(xué)雜志》（Chang et al: Stereotactic ablative radiotherapy for centrally located early stage non-small-cell lung cancer: what we have learned. J Thorac Oncol 2015, 10: 577）上專門發(fā)表過中央型肺癌正常組織耐受性的文獻(xiàn)，感興趣的同行可以通過該文獻(xiàn)來(lái)參考中央型肺癌的劑量模式。
另外，從劑量來(lái)說(shuō)，需要達(dá)到生物有效劑量100~150 Gy，如果低于這個(gè)劑量，療效則很難保證。
同時(shí)，在治療計(jì)劃中，需要嚴(yán)格遵守計(jì)劃特點(diǎn)，必須是聚焦型的，把高劑量打入腫瘤中，同時(shí)需要在5 mm距離內(nèi)將劑量驟減到安全劑量。因此，這是一個(gè)非常重要的技術(shù)型難關(guān)。這還需要在影像學(xué)尤其是在CT引導(dǎo)下進(jìn)行。
總之，為了保證SBRT的療效，以下5因素必不可少：嚴(yán)格的適應(yīng)證，如腫瘤大小和位置；足夠高的劑量；嚴(yán)格的計(jì)劃執(zhí)行，如集中于腫瘤中同時(shí)又能快速遞減；在影像學(xué)介導(dǎo)下進(jìn)行；要有嚴(yán)格的質(zhì)量控制。
疑惑8：SBRT診斷的依據(jù)是臨床分期，而不是病理分期，在縱隔淋巴結(jié)的評(píng)估上也存在較高的假陰性率。臨床上約有1/10的患者在手術(shù)治療后需要上調(diào)臨床分期。
張教授：從傳統(tǒng)觀點(diǎn)上看，手術(shù)后的病理分期會(huì)更加準(zhǔn)確，包括縱隔淋巴結(jié)分期的評(píng)估也是。不過，臨床上存在著由于種種原因無(wú)法進(jìn)行手術(shù)來(lái)得到病理分期的情況，因此研究者也在探索和思考中。首先，按照現(xiàn)在的采用PET-CT聯(lián)合超聲引導(dǎo)下支氣管淋巴結(jié)活檢的臨床分期的準(zhǔn)確性已經(jīng)非常接近手術(shù)后的病理分期了。第二，從我們這項(xiàng)研究來(lái)說(shuō)，我們兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照分組分別是手術(shù)組與SBRT組，結(jié)果無(wú)論兩組采用的分期如何，并未影響研究的最終結(jié)果。也就是說(shuō)，如果說(shuō)手術(shù)組病理分期更準(zhǔn)確，那么結(jié)果應(yīng)該是手術(shù)組優(yōu)于SBRT組才對(duì)，但結(jié)果恰好相反，因此非常值得我們注意和深思的。
另外，在這里需要跟大家分享和強(qiáng)調(diào)的還有一點(diǎn)：如果要采用SBRT治療早期NSCLC，必須嚴(yán)格采用PET-CT進(jìn)行分期，同時(shí)如果有任何懷疑的淋巴結(jié)，還需要結(jié)合超聲引導(dǎo)下的支氣管淋巴結(jié)活檢。只有遵循這樣的條件才能達(dá)到SBRT的良好療效。所以，嚴(yán)格的非創(chuàng)傷性腫瘤分期是必需的，如果沒有這樣的條件，SBRT不能達(dá)到理想的療效。
因此，在上述SBRT5要素基礎(chǔ)上，還需要加上一條：嚴(yán)格的非創(chuàng)傷性腫瘤分期條件。這些要素必不可少，是保證SBRT療效的重要條件。如果不能保證這些條件，我們發(fā)表在Lancet Oncol上的這項(xiàng)研究數(shù)據(jù)是不能直接應(yīng)用的。研究結(jié)論固然重要，但研究入組的條件必須滿足，也是缺一不可的。
總之，我們既不希望外科醫(yī)生關(guān)注點(diǎn)在于研究的局限性而忽略這項(xiàng)研究結(jié)果的啟示和重要性，同時(shí)也不希望放療科醫(yī)生在沒能達(dá)到這些重要的必要的條件基礎(chǔ)上就直接應(yīng)用這項(xiàng)研究的結(jié)論。兩邊任何一種“誤讀”都不是我們希望看到的。
疑惑9：另外，一些放療相關(guān)并發(fā)癥如放射性肺炎，也是很多醫(yī)生討論的焦點(diǎn)。臨床上如何認(rèn)識(shí)和應(yīng)對(duì)？
張教授：放射性肺炎通常發(fā)生在對(duì)大病灶進(jìn)行大面積肺組織照射的情況下。但對(duì)于小病灶，同時(shí)又是聚焦性的方式，在美國(guó)，SBRT的放射性肺炎的發(fā)生率是非常小的，不會(huì)顯著影響患者的肺功能的。放射性損傷與放射性肺炎是一個(gè)量的關(guān)系。在嚴(yán)格按照適應(yīng)證的基礎(chǔ)上，照射的病灶小于4 cm，SBRT損傷的肺組織是非常少的。因此，放射性肺炎基本上在SBRT治療早期NSCLC過程中并不是臨床醫(yī)生主要顧慮的問題。
但這里要注意的是，照射位置很重要，如果位置靠近重要主支氣管和支氣管，照射時(shí)又未能加以注意，造成重要支氣管分支的損傷，進(jìn)而形成對(duì)遠(yuǎn)端肺的損傷，這是照射位置不對(duì)造成的，而不是SBRT本身造成的結(jié)果。這才是我們最擔(dān)憂的問題——選擇的照射位置不正確，將大劑量照射到食管、重大支氣管、血管等造成嚴(yán)重?fù)p傷。
關(guān)于這一問題，國(guó)際上很多學(xué)者包括我都發(fā)表過相關(guān)文章，特別是正常組織的耐受劑量，這一定要注意，只要嚴(yán)格遵守，應(yīng)該不會(huì)出現(xiàn)不必要的副作用。
因此，病例的選擇，照射位置的選擇，合理治療計(jì)劃的制定，至關(guān)重要。我也反復(fù)強(qiáng)調(diào)，必須要遵循嚴(yán)格的條件，同時(shí)還要求放療科醫(yī)生必須得到過嚴(yán)格的培養(yǎng)，還需要有專業(yè)放射物理師的配合。
疑惑10：臨床上，放療后原發(fā)灶位置改變有時(shí)會(huì)被誤讀為病灶復(fù)發(fā)或進(jìn)展，應(yīng)如何認(rèn)識(shí)和應(yīng)對(duì)？
張教授：經(jīng)過大劑量的照射后，腫瘤會(huì)在形態(tài)學(xué)上發(fā)生變化，表現(xiàn)為CT等影像學(xué)手段上的變化，有時(shí)會(huì)被誤診為復(fù)發(fā)或腫瘤殘留。因此，我們?cè)谂袛嗾丈浜笤l(fā)灶的情況時(shí)要小心，希望大家可以看看一些相關(guān)文獻(xiàn)，會(huì)有很多指導(dǎo)。臨床上定義復(fù)發(fā)時(shí)要多加注意，因?yàn)閺?fù)發(fā)并不是非常多見的。必要時(shí)要進(jìn)行PET-CT檢查和活檢，來(lái)證明是否是復(fù)發(fā)。事實(shí)上，早期肺癌經(jīng)過SBRT后常見的情況是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局部復(fù)發(fā)并不常見，臨床上界定復(fù)發(fā)時(shí)要慎之又慎，我們觀察到的僅為3%。
疑惑11：在ASTRO年會(huì)上，您提及，SBRT的起效或許與免疫反應(yīng)相關(guān)。我們大膽猜測(cè)一下，放療與現(xiàn)在大熱的免疫靶向治療是否有協(xié)同作用？
張教授：這是一個(gè)很好的問題。事實(shí)上，這已經(jīng)不再僅僅是設(shè)想了，已經(jīng)有相關(guān)工作在進(jìn)行中了。在MD Anderson癌癥中心，我們已經(jīng)開始了SBRT與PD-1單抗聯(lián)合應(yīng)用的嘗試，并觀察到了在一些患者中，由于免疫原性的影響，不僅是照射的原發(fā)灶，連沒有得到照射的病灶都發(fā)生縮小了。因此，這已經(jīng)不再是科學(xué)設(shè)想了，已經(jīng)是正在發(fā)生的事情，已經(jīng)在不斷驗(yàn)證中了。現(xiàn)在的問題是，我們要找到在什么樣的情況和機(jī)制下會(huì)發(fā)生這樣的周邊效應(yīng)，即二者聯(lián)合后出現(xiàn)沒有得到照射的病灶也起效的現(xiàn)象。
在美國(guó)，還有多項(xiàng)研究正在探討SBRT與免疫治療聯(lián)合的效果，因此，這方面已經(jīng)看到越來(lái)越多的嘗試，未來(lái)會(huì)看到越來(lái)越多的結(jié)果了。
疑惑12：對(duì)于SBRT發(fā)展的未來(lái)，有哪些值得關(guān)注和期待的方向？
張教授：未來(lái)，SBRT將會(huì)在早期NSCLC中得到更多驗(yàn)證和推廣，例如SBRT對(duì)于寡轉(zhuǎn)移的“消滅”會(huì)是重要研究方向。第二，對(duì)于化療、靶向治療、免疫治療后抵抗的病灶，SBRT的攻擊有可能消除抵抗，增強(qiáng)這些治療的敏感性，也可能是未來(lái)方向。第三，在不損傷正常組織情況下，對(duì)于一些周邊組織進(jìn)行大劑量攻擊，同時(shí)結(jié)合放化療方法對(duì)原發(fā)灶攻擊，也許會(huì)激發(fā)免疫反應(yīng)，從而會(huì)對(duì)大病灶產(chǎn)生重要效果。第四，對(duì)于其他癌種，如中國(guó)常見的肝癌，美國(guó)常見的胰腺癌、前列腺癌，還有一些腦轉(zhuǎn)移的病例，SBRT可能都會(huì)有越來(lái)越多的應(yīng)用。同時(shí)，更重要的一點(diǎn)，如何把SBRT與現(xiàn)有手段合理結(jié)合起來(lái)，也許會(huì)發(fā)生更多意想不到的作用。
小結(jié)——
我們發(fā)表在Lancet Oncol的這篇文章，可以說(shuō)帶來(lái)了一種“顛覆性”的理念，因?yàn)閷?duì)傳統(tǒng)觀點(diǎn)即手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)地位提出了挑戰(zhàn)。但更重要的是，它給我們帶來(lái)了很多的啟示。
首先，對(duì)于適合手術(shù)的患者，我們又有了一種新的非侵襲性選擇（盡管其還未成為標(biāo)準(zhǔn)治療）；我們可以向患者推薦一種非創(chuàng)傷性的治療手段，而這種治療的療效可能與手術(shù)媲美；第二，由于這項(xiàng)研究的局限性，我們還需要更多的研究數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證，我們不應(yīng)該忽略這一結(jié)果，也不應(yīng)該過度延伸和應(yīng)用；第三，無(wú)論是對(duì)于外科手術(shù)還是放療，嚴(yán)格的質(zhì)量控制都至關(guān)重要，需要的條件必不可少。
因此，我的建議是：第一，我們應(yīng)該敞開胸懷，去認(rèn)真做現(xiàn)在已經(jīng)開展的隨機(jī)研究；第二，我們應(yīng)該本著精益求精的態(tài)度，不斷提高放療技術(shù)水平，保證質(zhì)量，從而保證有效性；第三，我們應(yīng)該擁抱未來(lái)，把化療、靶向治療、放療、免疫治療合理聯(lián)合，摒棄專業(yè)的界限，擁抱新的理念，無(wú)論這種新理念是來(lái)自化療、手術(shù)還是放療，我們都應(yīng)該同心協(xié)力，共同努力攻克癌癥這一人類共同的難題?！獜堄耱越淌?/strong>
來(lái)源：壹生
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