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【精華】非小細胞肺癌靶向治療策略及劑量推薦(NCCN2016v2指南)

編輯:張明輝【腫瘤資訊】特約編輯


本文將NCCN2016 v2所有涉及靶向治療的闡述進行歸納,并從指南引入的臨床試驗中提取標準劑量進行推薦。文章中所提供的靶向治療策略希望能為一線臨床醫(yī)生提供清晰的靶向治療思路。
術后輔助治療
指南未推薦,不建議臨床中使用,僅限于臨床試驗,對臨床試驗不感興趣可直接跳過。
BR19為第一項隨機雙盲NSCLC術后靶向治療臨床試驗,入組患者為IB-IIIA期患者,隨機接受吉非替尼和安慰劑治療。由于同期進行的吉非替尼治療晚期肺癌的ISEL及SWOG0023研究結果以失敗告終,研究被迫提前終止。最終分析結果顯示,兩組間PFS和OS均無差異。BR19失敗原因可能由于實際入組例數(shù)較少(計劃入組:1050例,實際入組503例:),給藥時間短較計劃用藥時間段,及入組人群為西方人群,而靶向藥物的優(yōu)勢人群主要在亞裔人群中。另一項III期RADIANT研究顯示厄洛替尼(150mg/d)持續(xù)2年與安慰劑比較沒有延長NSCLC術后的DFS和OS。亞組分析中,EGFR突變患者厄洛替尼有延長DFS趨勢。SELECT研究是一項在EGFR突變的NSCLC患者術后應用厄洛替尼輔助治療的研究,顯示厄洛替尼用于EGFR突變的NSCLC術后輔助是可行的,2年DFS率為(89%)。以上三項臨床試驗主要針對的是西方人群,對于靶向藥物的優(yōu)勢亞裔人群目前可用數(shù)據(jù)較少,期待CTONG1104結果的公布。
晚期NSCLC一線治療
腫瘤科的醫(yī)生們在進行治療決策前一定要推薦所有非鱗癌患者進行EGFR與ALK基因的檢測,此外對于既往無吸煙史、小活檢標本、混合組織學類型的鱗癌患者也可考慮進行檢測。根據(jù)EGFR是否突變及ALK是否融合決定治療策略。


1.EGFR敏感突變(亞洲突變率50%):

  • EGFR突變在一線化療前發(fā)現(xiàn),應用吉非替尼(250mg/d)厄洛替尼(150mg/d)或阿法替尼(40mg/d劑量來源于LUX-Lung3)證據(jù)級別為I級;

  • EGFR突變在一線化療時發(fā)現(xiàn),完成化療計劃或停用化療換用吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼治療(2A類證據(jù))。阿法替尼在我國未上市,可暫不考慮。


2.ALK陽性(發(fā)生率2-7%):

  • ALK重排在一線治療前發(fā)現(xiàn),應用克唑替尼(250mg bidpo 劑量來源于PROFILE1014);

  • ALK重排在一線治療時發(fā)現(xiàn),終止或完成計劃的化療,開始克唑替尼的治療,證據(jù)級別為I級??诉蛱婺嵋呀?jīng)獲得CFDA批準,我國臨床中可進行應用。


3.貝伐單抗的應用的適應癥為:

  • 非鱗癌、最近無咳血史,

  • PS評分為0-1,

  • EGFR與ALK陰性,

  • 不推薦單獨應用,除非維持治療。

推薦方案為貝伐單抗(15mg/kg 劑量來源于ECOG 4599,BEYOND)聯(lián)合化療,貝伐單抗持續(xù)應用直到疾病進展?;?015年JCO雜志中BEYOND結果,目前我國已批準貝伐單抗用于晚期,轉移性或復發(fā)性非鱗非小細胞肺癌的一線治療。
二線治療

1.EGFR敏感突變:

  • 一線應用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼治療進展,無癥狀的患者,如檢測發(fā)現(xiàn)T790M突變應用Osimertinib(AZD9291)(80mg,劑量數(shù)據(jù)來源于NEJM2015)或繼續(xù)應用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼。

  • 一線應用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼治療進展,發(fā)生有癥狀的腦轉移考慮局部治療和繼續(xù)應用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼。進展為全身轉移的患者,當轉移灶為孤立病灶時,如存在T790M突變應用Osimertinib或考慮局部治療和繼續(xù)應用吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼。對于多發(fā)轉移病灶患者T790M突變應用Osimertinib或考慮含鉑雙藥治療,阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗也可作為EGFR-TKI耐藥后的一種治療選擇。


2. ALK陽性:

  • 一線應用克唑替尼進展,無癥狀的患者,可繼續(xù)應用克唑替尼或換用Ceritinib(750mg/d,數(shù)據(jù)來源于ASCEND-1)(對于影像學診斷為快速進展的換用Ceritinib)。

  • 一線應用克唑替尼治療進展,有癥狀的腦轉移患者考慮局部治療和繼續(xù)應用ALK抑制劑。進展為全身轉移的患者,當轉移灶為孤立病灶時考慮局部治療ALK抑制劑。對于多發(fā)轉移病灶可考慮Ceritinib或含鉑兩藥或貝伐單抗聯(lián)合化療。2015年12月11日FDA批準了另一個二代ALK抑制劑Alectinib(羅氏)用于治療Crizotinib治療轉移性ALK+非小細胞肺癌。下版指南更新可能會把此藥進行添加。

ALK基因重排與EGFR突變存在相斥現(xiàn)象,也就是當EGFR為陽性時,ALK多為陰性,ALK陽性時,EGFR多為陰性。


3.ALK陰性和EGFR陰性一線化療進展后如之前未進行免疫治療

優(yōu)先應用免疫檢測點抑制劑Nivolumab (3mg/kg數(shù)據(jù)來源與Checkmate017和Checkmate057) 證據(jù)級別為I類證據(jù)和Pembrolizumab (10mg/kg數(shù)據(jù)來源于KEYNOTE001),應用Pembrolizumb需進行PD-L1檢測。


4. ALK陰性和EGFR陰性一線化療進展后

可應用Ramucirumab(10mg/kg,數(shù)據(jù)來源于REVEL)+紫杉醇
維持治療
維持治療主要包括繼續(xù)維持治療和換藥維持治療,維持治療的原則為一線治療4-6周期后疾病未進展。
  • 繼續(xù)維持治療:4-6周期含鉑兩藥化療+貝伐單抗后貝伐單抗(15mg/kg)維持或4-6周期貝伐單抗+培美曲塞+順鉑后貝伐單抗+培美曲塞維持;

  • 換藥維持治療:一線含鉑兩藥化療后,應用厄洛替尼維持

針對于NSCLC不同驅動基因靶點的新靶向藥物
  • 驅動基因 BRAF V600E突變:Vemurafenib,Dabrafenib,Dabrafenib+Trametinib

  • MET擴增:克唑替尼(2A)

  • RET重排:Cabozantinib

  • ROS1重排:克唑替尼(2A)

  • HER2突變:曲妥珠單抗,阿法替尼(2B)


以上所有靶向藥物僅出現(xiàn)在NCCN指南的附表中,未在流程圖中推薦。對于多藥耐藥患者可考慮進行多基因檢測,在精準診斷基礎上進行精準治療。

參考文獻:2016version2NCCN guideline


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