宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤。原位癌高發(fā)年齡為30～35歲，浸潤癌為45～55歲，近年來其發(fā)病有年輕化的趨勢。近幾十年宮頸細(xì)胞學(xué)篩查的普遍應(yīng)用，使宮頸癌和癌前病變得以早期發(fā)現(xiàn)和治療，宮頸癌的發(fā)病率和死亡率已有明顯下降。但仍然有部分患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是晚期。復(fù)發(fā)后的宮頸癌治療手段有限，GOG204試驗表明化療僅能對復(fù)發(fā)宮頸癌的生存有微弱改善。宮頸癌患者接受前期化療復(fù)發(fā)之后，往往預(yù)后較差。不過相比其他腫瘤類型，宮頸癌的靶向藥物臨床試驗較少。
血管生長在腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著很大的作用。宮頸癌相比其他實體瘤在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的VEGF表達(dá)較高，這也意味著抗血管生成的靶向藥物如貝伐單抗、帕唑帕尼可能有潛在的療效。
1、貝伐單抗貝伐單抗，是一種人源化的單克隆抗體，貝伐單抗靶向 VEGF-A，VEGF-A在進(jìn)展期宮頸癌表達(dá)量升高。一項多中心的臨床II期試驗報道了貝伐單抗用于宮頸癌有較好的PFS，OS和ORR。
一項入組了452名患者的III期臨床試驗表明，貝伐單抗聯(lián)合化療可有助于增加患者總生存期OS（17個月vs 13.3個月），客觀反應(yīng)率也獲得了提高（48% vs 36%）。參加臨床試驗的患者中，添加貝伐單抗的有28名患者完全緩解（CR，腫瘤完全消失，持續(xù)4周以上），而只使用化療的，僅有14名患者出現(xiàn)完全緩解，相差了一倍多。
對于復(fù)發(fā)和持續(xù)進(jìn)展的宮頸癌，在化療方案里添加使用貝伐單抗，可以提高3.7個月的中位總生存期。也正是基于這些結(jié)果，貝伐單抗獲批與化療聯(lián)合治療宮頸癌。
NCCN指南也是推薦順鉑、紫杉醇和貝伐單抗作為復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性宮頸癌的治療方案。
2、帕唑帕尼帕唑帕尼是抗血管生成的口服小分子靶向藥物，帕唑帕尼有多個靶點，包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，PDGFR-a和c-kit等。帕唑帕尼目前處于多個腫瘤類型的臨床試驗，目前FDA批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌。
一項臨床II期試驗研究了帕唑帕尼聯(lián)合拉帕替尼治療進(jìn)展期宮頸癌的療效，展示出帕唑帕尼具有一定的療效。
帕唑帕尼組，每天服用帕唑帕尼800mg；拉帕替尼組，每天服用拉帕替尼1500mg；帕唑帕尼聯(lián)合拉帕替尼組，每天帕唑帕尼400mg/拉帕替尼1000mg，或者帕唑帕尼800mg/拉帕替尼1500mg；
結(jié)果表明帕唑帕尼可以改善無進(jìn)展生存期（PFS），帕唑帕尼組的總生存期（OS）為49.7星期，客觀反應(yīng)率為9%。而拉帕替尼組的總生存期為44.1星期，客觀反應(yīng)率為5%。
3、TOR抑制劑mTOR處于非常中心的一個位置，是很多信號通路的交叉點（Ras，PI3K/Akt，TSC，NF-kB）。因此通過雷帕霉素及其類似物抑制mTOR，可以控制多個信號通路異常的腫瘤細(xì)胞增殖。mTOR信號通路在宮頸癌處于激活狀態(tài)。
一項II期臨床試驗，評估了西羅莫司對局部進(jìn)展期宮頸癌的療效。西羅莫司的使用劑量為25mg，4星期為一個治療周期。38名參加臨床試驗的患者， 1名患者部分緩解（PR），19名患者（57.6%）病情穩(wěn)定，算是比較好的應(yīng)答率。病情穩(wěn)定的中位時間為6.5個月，而獲批的貝伐單抗只有3.5個月，因此臨床結(jié)果表明西羅莫司對宮頸癌具有適度的活性。
4、免疫檢查點抑制劑/免疫調(diào)節(jié)因子免疫檢查點抑制劑如PD-1藥物最近比較火的治療措施，對宮頸癌的治療也有研究，目前還沒有比較全面系統(tǒng)的數(shù)據(jù)披露，PD-1藥物治療宮頸癌都在臨床階段，不過有研究表明宮頸癌的腫瘤細(xì)胞和周圍的炎癥細(xì)胞里的PD-L1表達(dá)升高，這說明PD-1抗體可能有效。目前幾個免疫檢查點抑制劑正處于臨床階段。
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派姆單抗（Keytruda） ，默沙東的PD-1藥物，目前的正用于宮頸癌、外陰癌、肛門癌的臨床II期試驗（NCT02628067）。
2納武單抗（Opdivo） 百時美施貴寶的PD-1藥物，目前正處于臨床I/II期試驗，用于治療病毒相關(guān)的腫瘤，包含宮頸癌、陰道癌和外陰癌
3易普利姆瑪（Yervoy） 一種抗CTLA-4的抗體藥物，用于研究“化-放療”后使用易普利姆瑪?shù)耐砥趯m頸癌患者，研究階段是臨床I期（NCT01711515）。4
Durvalumab（MEDI4736） 一種靶向PD-L1的抗體，目前正測試聯(lián)合一種靶向CTLA-4抗體（Tremelimumab）治療宮頸癌，研究階段也是為I期。更多宮頸癌靶向治療的問題，請聯(lián)系平臺醫(yī)生。
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