作者 | 蘇北佛樓蜜
自發(fā)現(xiàn)首例艾滋病病例至今，約有7930萬人感染艾滋病毒（HIV），3630萬人死于艾滋病相關(guān)疾病。截至2020年，共有3770萬人攜帶艾滋病毒。
幾十年來，艾滋病病毒陽性人數(shù)急劇上升，死亡率也不斷攀升。不過，一種新的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法最終見效，并延長著感染者的生命。人們開始將這一致命疾病當(dāng)作慢性病來看待，將治療途徑鑲嵌在長久的患病時間中，這是一場曠日持久的攻堅戰(zhàn)。截至2021年，獲得該治療的人數(shù)為2820萬人。
盡管成為艾滋病毒抗體陽性的人數(shù)在下降，但每年的感染人數(shù)和因艾滋病死亡的人數(shù)仍多得令人無法接受。2020年，約有150萬人成為艾滋病毒抗體陽性，約68萬人因艾滋病相關(guān)疾病死亡。我們亟需一種“藥到病除”的治療途徑。
近日，特拉維夫大學(xué)的研究人員進行的一項小鼠研究表明，一種潛在的艾滋病新療法可能會被開發(fā)成疫苗，或一次性治療艾滋病毒患者。該研究將患者體內(nèi)B型白細(xì)胞進行“工程設(shè)計”，使其分泌抗HIV抗體以應(yīng)對病毒。
未來，艾滋病終于能像天花病毒一樣，僅需要一針注射，就能永久被封鎖在過去了嗎？
改造細(xì)胞
1981年6月，美國科學(xué)家發(fā)布首份艾滋病臨床病例報告。這一疾病隨后被正式命名為“獲得性免疫缺陷綜合征”，即艾滋病。1983年，艾滋病的致病因子被確定為“人類免疫缺陷病毒”，即艾滋病毒。
艾滋病毒存在于感染者的體液之中，如血、精液、陰道分泌液和乳汁，可以通過與感染者發(fā)生未保護的性交、使用未消毒的針頭-注射器、輸入受艾滋病毒污染的血液制品等途徑傳播，還可由受艾滋病毒感染的母親在懷孕、分娩和哺乳期間傳播給嬰兒。
人類自身其實擁有完備的免疫系統(tǒng)，B細(xì)胞在其中占據(jù)著一席之地。B細(xì)胞是一種白細(xì)胞，負(fù)責(zé)產(chǎn)生針對病毒、細(xì)菌等的抗體。B細(xì)胞在骨髓中形成，當(dāng)它們成熟時，B細(xì)胞會進入血液和淋巴系統(tǒng)，直達身體的不同部位。
在此基礎(chǔ)上，研究人員選擇利用B細(xì)胞的這一特性，對其進行基因改造，使之能產(chǎn)生針對HIV病毒的抗體，這一過程并不簡單。
截至目前，僅有少數(shù)學(xué)者能夠?qū)細(xì)胞在生物體外進行改造，而本項研究最讓人振奮人心之處在于，科學(xué)家將這一過程移植到了體內(nèi)。
基因工程是用源自病毒的病毒載體完成的，這些病毒載體經(jīng)過工程改造，不會對人體造成損害，只會將編碼抗體的基因帶入體內(nèi)的B細(xì)胞。此外，科學(xué)家已經(jīng)能夠準(zhǔn)確地將抗體引入B細(xì)胞基因組中的所需位點。
本項研究的主要負(fù)責(zé)人Barzel 博士解釋說：“我們是第一個在體內(nèi)改造B細(xì)胞并讓這些細(xì)胞產(chǎn)生所需抗體的研究，所有接受過治療的模型動物都有反應(yīng)，血液中也含有大量所需抗體?！?/p>
基于這項研究，我們可以預(yù)期，在未來幾年內(nèi)將能夠以這種方式，生產(chǎn)治療艾滋病、其他傳染病和某些由病毒引起的癌癥（如宮頸癌、頭頸癌）的藥物。
基因治療真能讓艾滋病窮途末路嗎？
本次研究中的大功臣，是一種叫做CRISPR的基因編輯技術(shù)。他可能離我們的日常生活十分遙遠，但在生物技術(shù)領(lǐng)域，已經(jīng)是口銜金湯匙、獲得諾貝爾獎肯定的大熱技術(shù)。
科學(xué)家們將其形容為基因的“剪刀”，人類可以隨意裁剪修飾，得到自己需要的基因片段。這一技術(shù)的應(yīng)用場景遠非止步于醫(yī)療領(lǐng)域，在農(nóng)業(yè)、能源等方向，它亦存在巨大想象空間。
試想一下，如果我們發(fā)現(xiàn)了決定水稻是否易感害蟲的基因，將其“一刀剪掉”，那么世上水稻的成活率和糧食產(chǎn)量將會得到大幅提升，饑荒是否能夠被徹底消滅？
再試想一下，如果我們利用生物合成技術(shù)，讓某種特定的細(xì)菌吃的是營養(yǎng)物質(zhì)，分泌的卻是石油，那么世界能源危機是否能夠得到片刻喘息？你也將不再驚嘆于此時的汽車油價。
結(jié)合上文的研究，艾滋病也能被一針消滅。這就是技術(shù)賦予人類的想象力。但想要徹底實現(xiàn)上述目標(biāo)，道阻且長。
幾年來，基因治療一直在飛速發(fā)展，獲得了11項FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn)，經(jīng)過數(shù)十年的研究和數(shù)千次人體試驗，該領(lǐng)域終于獲得了商業(yè)認(rèn)可，大型制藥公司進行了一系列收購，要價總計410億美元。
然而，最近一連串的挫折使該領(lǐng)域重新回歸現(xiàn)實。去年的一項分析報告稱，平均而言，149 項 AAV （腺病毒）基因治療臨床試驗中有35%與治療中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件有關(guān)。今年2月，海外機構(gòu)Jeffries的分析師將2021年所有臨床試驗中不良反應(yīng)事件發(fā)生的40%歸因于細(xì)胞和基因療法（盡管其中一部分與制造或質(zhì)量問題有關(guān)，而不是毒性）。
成功的臨床試驗趨勢圖，其中深藍色代表安全性不明，圖源：Nature Review
去年 9 月，與AAV治療相關(guān)的不良事件頻繁到足以讓FDA成立專門小組。前一年，該機構(gòu)暫停了Audentes Therapeutics的AAV-8編碼MTM1的1/2期試驗，因為接受高劑量治療的三名兒科患者中有兩名產(chǎn)生嚴(yán)重的肝毒性并死亡。在輝瑞和Homology Medicines進行的 AAV 試驗中也觀察到了劑量限制性肝毒性。
因此，許多公司開始通過設(shè)計腺病毒“衣殼”來解決這些問題，增強對靶組織的遞送、改善中和抗體利用率、或增加病毒產(chǎn)量。病毒樣顆粒、脂質(zhì)納米顆粒和mRNA編碼療法的最新進展也可能讓該領(lǐng)域與其相互促進。
由此可見，一勞永逸的一針療法尚處于發(fā)展萌芽，但這并未妨礙病人和科學(xué)家對未來的期待。請靜候佳音。
