作者：朱以誠，郭玉璞
單位：北京協和醫(yī)院 神經科
線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS)是一組少見的由線粒體結構和(或) 功能異常所導致的以腦和肌肉受累為主的多系統疾病。患者多于10～40 歲發(fā)病，臨床主要表現為運動不耐受、卒中樣發(fā)作、癲癇、認知功能障礙、高乳酸血癥，肌肉活檢可見不整紅邊纖維(RRF) 。
該組疾病由Pavlakis 等[1]于1984 年首先命名報道， 迄今已形成一整套臨床、影像、病理和基因診斷標準。北京協和醫(yī)院完整保存了自1921 年建院以來的全部住院病歷資料，這些珍貴的歷史文件使得我們有機會回顧這一罕見疾病在本院的認識過程，重溫臨床工作背后的探索和思考。
20世紀60至70年代，有姜氏三兄弟先后在北京協和醫(yī)院診治并最終在本院死亡，3例患者臨床表現非常相似，均于10余歲起病，身材矮小，以癲癇為首發(fā)癥狀，并伴有輕偏癱、進展性的智能障礙、皮層盲或神經性耳聾，病程4 ～ 7 年死亡。
三兄弟曾于北京各醫(yī)院神經科就診但診斷不一，在本院進行了詳細的神經系統查體、腰椎穿刺、腦電圖、頭顱平片及氣腦造影等檢查，當時的臨床診斷是“彌散性硬化”，最終此三兄弟先后死于本院神經科病房(圖1～6) 。
圖1 1965年姜氏三兄弟之一的住院病歷1
圖2 1965年姜氏三兄弟之一的住院病歷2
圖3 1970年姜氏三兄弟之二的住院病歷1
圖4 1970年姜氏三兄弟之二的住院病歷2
圖5 1971年姜氏三兄弟之三的死亡記錄1
在特殊的年代，時年63歲的馮應琨教授在1971年重返臨床一線，親筆記錄了該患者的診治及搶救過程，并完成死亡記錄。
圖6 1971年姜氏三兄弟之三的死亡記錄2
其中1 例進行了尸檢，尸檢病理結果顯示病變主要累及額、頂、顳、枕葉皮層灰質神經細胞，而中央區(qū)、基底節(jié)、丘腦等處病變輕微或缺如。病變區(qū)皮層輕則有Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ層神經細胞變性脫失，伴以星形細胞和毛細血管增生呈假層狀改變; 重則神經細胞脫失明顯，并累及皮層下白質可見纖維脫失，伴以星形細胞和毛細血管增生呈海綿狀改變。Willis環(huán)和大腦前、中、后動脈主干未見異常。同時，在雙側蒼白球區(qū)可見片狀鈣化區(qū)，血管壁亦見明顯鈣化[2]。
這樣的病理所見顯然推翻了“彌散性硬化”的臨床診斷，但也未能提出合理的臨床病理診斷，并在多位神經科和病理科醫(yī)生間引起討論，什么樣的疾病可以有明確的家族史、沒有大血管受累，但在大腦皮層顯示一種非常類似于缺血缺氧損傷的改變? 當時神經科神經病理實驗室根據病理所見結合臨床表現曾診斷“家族遺傳性多灶性缺血性腦病”。
20世紀60年代起，在國際上逐漸認識到一組遺傳性的線粒體功能障礙所致疾病。Luft 等[3]于1962年提出“線粒體肌病”的概念，認為患者主要表現為肌無力和肌肉損傷，之后又陸續(xù)發(fā)現患者可同時伴有中樞神經系統受累。Shapira等[4]于1977年提出“線粒體腦肌病”的概念，并指出由于線粒體存在于各種細胞內，線粒體代謝障礙往往造成多器官、多系統疾病，臨床癥狀復雜多樣，容易誤診或漏診。
1984年，Pavlakis等[1]首先報道了1例線粒體腦肌病的特殊亞型，并將其命名為“線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(MELAS 型) ”。在該文章中，Pavlakis等同時回顧了既往文獻報道的8 個病例，認為這些多有家族史，出生時正常，兒童期起病，身材矮小，主要表現為癲癇、反復出現偏癱、偏盲或皮層盲，肌肉活檢發(fā)現RRF的患者很可能都是線粒體腦肌病MELAS型。
這篇文章一發(fā)表就引起了當時正在國外進修神經及肌肉病理的郭玉璞教授的關注，聯想到姜氏三兄弟，除了臨床表現非常相似外，更為重要的是，用線粒體疾病所導致的能量代謝障礙能夠完整地解釋所有腦病理所見。遺憾的是，確診所需要的血清能量代謝產物檢查及肌肉線粒體檢查已不可能完成。
1993年，姜氏三兄弟的外甥因為類似癥狀來我院就診，有了前期的思考，診療過程直接針對血乳酸水平測定和肌肉病理檢查，檢查結果驗證了之前的推測，證實了線粒體腦肌病MELAS 型的診斷。在姜氏三兄弟去世20 年后，北京協和醫(yī)院確診了國內首個線粒體腦肌病MELAS 型家系。
對此疾病認識水平的提升極大地提高了醫(yī)生診斷的敏感性，同時推動了診療方法的進步。1994 年，在姜氏三兄弟家系確診次年，本院神經科連續(xù)確診了2 例線粒體腦肌病MELAS 型的患者，病程記錄及大查房記錄完整記載了當時的討論、確診及進一步的文獻學習過程(圖7～10) 。經過這種深入探討的過程，線粒體腦肌病MELAS 型的臨床特征及診斷要點逐漸為本院神經科醫(yī)生所熟知。
圖7 1994年北京協和醫(yī)院診斷的1例線粒體腦肌病MELAS型患者的大查房記錄1
圖8 1994 年北京協和醫(yī)院診斷的１例線粒體腦肌病MELAS 型患者的大查房記錄2
郭玉璞教授指出“夾層樣壞死” 的影像特點。
圖9 1994 年北京協和醫(yī)院診斷的1例線粒體腦肌病MELAS 型患者明確診斷后的文獻復習1
圖10 1994年北京協和醫(yī)院診斷的1例線粒體腦肌病MELAS型患者明確診斷后的文獻復習2
在之后的數年間，我院進一步完善了血乳酸、乳酸運動試驗、頭顱核磁影像等診斷方法，為臨床診斷提供了客觀依據。其中尤其需要指出的是，對某些特征性的影像改變的認識最初源于對本病病理改變的認識和理解。MELAS 患者病變區(qū)皮層神經細胞的變性脫失在各層間并不均勻一致，以對能量需求最為敏感的第Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ層神經細胞損傷最為嚴重，這一病理改變由Ishikawa 等[5]在1985 年首次報道，我院的尸檢病理也清晰地顯示了這一特點（圖11）。
圖11 線粒體腦肌病MELAS型患者腦病理顯示為“夾層樣壞死”改變
圖12 線粒體腦肌病MELAS型患者頭顱磁共振顯示為“夾層樣壞死”的影像表現A.T1加權序列；B.T2加權序列
郭玉璞教授在看到MELAS 患者頭顱磁共振顯示受損皮層有各層間不均勻的影像信號時，在1994 年查房過程中提出這種類似病理上“夾層樣壞死”的影像改變很可能是線粒體腦肌病MELAS 型特征性影像改變的觀點（圖11~12）。
國外同行在1996 年、2003年和2006 年也詳細描述了相同的影像改變，Finsterer等[6]2009 年對文獻中報道的“夾層樣壞死”進行綜述，發(fā)現約有60% 的線粒體腦肌病患者可以在卒中樣發(fā)作后的亞急性期，在頭顱磁共振影像上表現出“夾層樣壞死”。近年來應用磁共振波譜相更進一步提高了影像診斷的靈敏度和特異度。
作為一種遺傳性疾病，基因診斷對疾病診斷的價值至關重要。早在1996 年，北京協和醫(yī)院神經科神經病理實驗室即與中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所合作進行線粒體基因檢測，并總結了2個家系和2例散發(fā)性MELAS 型患者，發(fā)表論文《MELAS 型線粒體腦肌病的臨床病理和基因研究》，這是國內最早的有關線粒體腦肌病MELAS 型基因診斷的探索[2]。迄今，應用多重連接探針擴增技術(MLPA) 進行線粒體6 個位點7 種突變檢測已成為北京協和醫(yī)院中心實驗室的常規(guī)檢測項目。
如今，在歷經半個世紀后，線粒體腦肌病MELAS型的診斷已形成一整套的臨床、生化、影像、電生理、病理及基因診斷規(guī)范，使MELAS 的診斷不再是臨床難題。正如郭玉璞教授所說，“MELAS 型是臨床預后最差的一類線粒體腦肌病，從三兄弟的病情可以看出，很早就致殘致死。但它又是一類可治療的疾病，在我們提高認識、早期診斷后，長期應用維生素B1、B2、C、E 和輔酶Q10 這樣極普通的藥物，患者不僅可以長期存活，而且可以正常生活、參加工作?！?/p>
當我們回顧這些珍貴的病歷，可以從中體會到，診療水平的點滴進步源于細致的臨床觀察，將病理所見結合臨床表現的深刻思考，以及對病因、發(fā)病機制及病理生理過程的不懈探究。這樣的傳統根植于北京協和醫(yī)院一百年的歷史中，傳承于當代，也必將發(fā)揚于將來。
【參考文獻】
［1］Pavlakis SG，Phillips PC，DiMauro S，et al. Mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis，and strokelike episodes:a distinctive clinical syndrome ［J］. Ann Neurol，1984，16:481-488.
［2］郭玉璞，郭重，陳琳，等. MELAS 型線粒體腦肌病的臨床病理和基因研究［J］. 中華神經科雜志，1996，29:266-270.
［3］Luft R，Ikkos D，Palmieri G，et al. A case of severe hypermetabolismof nonthyroid origin with a defect in the maintenanceof mitochondrial respiratory control: a correlated clinical，biochemical，and morphological study ［J］. J Clin Invest，1962，41: 1776-1804.
［4］Shapira Y，Harel S，Russell A. Mitochondrial encephalomyopathies:a group of neuromuscular disorders with defectsin oxidative metabolism ［J］. Isr J Med Sci，1977，13: 161-164.
［5］Ishikawa A，Nakamura N，Minami H，et al. Leigh encephalopathy with laminar necrosis of cerebral cortex，neuronal loss in corpus striatum and cerebellar folia; an autopsy case ［J］.No To Hattatsu，1985，17: 256-263.
［6］Finsterer J. Laminar cortical necrosis in mitochondrial disorders［J］. Clin Neurol Neurosurg，2009，111: 655-658.
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