近幾年，全球科學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界都在積極推動CRISPR相關(guān)的臨床試驗(yàn)。究竟哪個團(tuán)隊(duì)能夠在全球開展首個CRISPR臨床試驗(yàn)競爭非常激烈。張鋒、Jennifer Doudna、Carl June等大牛一直在“你追我趕”。然而，這一領(lǐng)域的格局或許要被一批“默默無聞”中國科學(xué)家改寫了！
盧鈾教授（圖片來源：華西醫(yī)院官網(wǎng)）
7月21日，據(jù)Nature官網(wǎng)消息，中國科學(xué)家將開展全球首個CRISPR人體試驗(yàn)。四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤學(xué)家盧鈾教授研究小組計(jì)劃在今年8月啟動這一臨床試驗(yàn)，利用CRISPR技術(shù)編輯的T細(xì)胞治療化療、放療以及其它療法治療無效的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。7月6日，這一臨床試驗(yàn)獲得了醫(yī)院審查委員會的倫理批準(zhǔn)。
技術(shù)
盧鈾教授帶領(lǐng)的研究小組將從患者的血液中提取出T細(xì)胞，然后用CRISPR/Cas9技術(shù)敲除PD-1基因。該基因是人體免疫反應(yīng)的關(guān)鍵開關(guān)，刪除它能夠恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤能力。經(jīng)CRISPR編輯后的T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中擴(kuò)增后，再回輸?shù)交颊哐褐小Ｑ芯啃〗M希望，經(jīng)過改造的T細(xì)胞經(jīng)過血液循環(huán)能夠回到癌癥部位。
安全性
研究小組將在10名患者中測試3種不同劑量方案的治療效果。試驗(yàn)將先在1名患者中啟動，研究小組將密切監(jiān)測這一療法可能帶來的副作用。之后接受治療的患者劑量將逐漸增加。華西醫(yī)院的腫瘤學(xué)家Lei Deng表示，I期試驗(yàn)最重要的是測試試驗(yàn)方法的安全性。
局限
眾所周知，脫靶效應(yīng)是CRISPR技術(shù)在應(yīng)用上重要的限制因素。如果編輯了錯誤的基因?qū)a(chǎn)生潛在的有害影響。Lei Deng透露，參與這項(xiàng)試驗(yàn)的成都美杰賽爾生物科技有限公司（Chengdu MedGenCell）將負(fù)責(zé)驗(yàn)證編輯后的T細(xì)胞，確保CRISPR技術(shù)編輯了細(xì)胞中的正確基因。
目前，在火爆的癌癥免疫療法領(lǐng)域，PD-1是非常熱門的靶點(diǎn)。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了兩款靶向PD-1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，分別為BMS公司Opdivo的和默沙東的Keytruda。其中，Opdivo已“拿下”4個適應(yīng)癥，包括黑色素瘤、肺癌、腎癌以及和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤；Keytruda獲批的適應(yīng)癥包括黑色素瘤和肺癌。
據(jù)悉，這兩款明星PD-1產(chǎn)品還有望獲批用于治療其它類型的癌癥，包括膀胱癌、頭頸癌等。值得注意的是，盡管PD-1抗體為多種癌癥治療帶來了新的希望，但其實(shí)很難預(yù)測這些抗體阻斷PD-1和激活免疫響應(yīng)的程度。
優(yōu)勢
相比之下，通過敲除基因的方式阻斷PD-1確定性更強(qiáng)；同時，細(xì)胞增殖能夠增加響應(yīng)的機(jī)會。紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心從事免疫療法臨床研究的Timothy Chan認(rèn)為，這種方式將比PD-1抗體更有效。
擔(dān)憂
不過，Chan也表達(dá)了他對這一試驗(yàn)的擔(dān)憂。因?yàn)檫@一試驗(yàn)編輯的T細(xì)胞參與了多種多樣的免疫反應(yīng)，他擔(dān)心這種療法會誘導(dǎo)過度的自體免疫反應(yīng)。如果這種情況發(fā)生，T細(xì)胞會攻擊腸道或者其它正常組織。
方案
對于如何解決這一問題，Chan也給出了他的建議。他認(rèn)為，研究小組可以選擇從腫瘤部分獲取T細(xì)胞，因?yàn)檫@些T細(xì)胞準(zhǔn)備好特異性攻擊癌癥。
目前，有大量利用其它基因編輯技術(shù)的臨床試驗(yàn)已獲批準(zhǔn)，其中包括了一項(xiàng)由賓夕法尼亞大學(xué)的CAR-T大牛Carl June領(lǐng)導(dǎo)的幫助患者對抗HIV的試驗(yàn)。此外，Carl June領(lǐng)導(dǎo)的利用基于CRISPR的CAR-T技術(shù)治療骨髓瘤、黑色素瘤和肉瘤患者的臨床試驗(yàn)在今年6月引起了全球科學(xué)界的關(guān)注。
目前這一試驗(yàn)已經(jīng)獲得美國NIH下屬Recombinant DNA Advisory Committee的批準(zhǔn)，但仍需要美國FDA以及大學(xué)審查委員會為這一試驗(yàn)“開綠燈”。研究人員稱，這項(xiàng)試驗(yàn)預(yù)計(jì)在今年年底啟動。
相比而言，中國科學(xué)家團(tuán)隊(duì)的這一試驗(yàn)設(shè)計(jì)思路與Carl June領(lǐng)導(dǎo)試驗(yàn)非常相似。但Carl June領(lǐng)導(dǎo)的試驗(yàn)涉及對3個基因的操作，包括敲除PD-1基因和一個T細(xì)胞受體編碼基因，以及插入一個基因。
Carl June表示，中國團(tuán)隊(duì)的這一進(jìn)展是非常令人興奮的進(jìn)步，對此他并不驚訝。他說：“中國高度重視生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究?！?/p>
日本北海道大學(xué)生物倫理學(xué)家Tetsuya Ishii表示，中國在CRISPR領(lǐng)域一直行動很快，但有時可能太快了。事實(shí)上，這兩年，中國在CRISPR領(lǐng)域已經(jīng)創(chuàng)造了多個“第一”，如第一個編輯人類胚胎，第一個CRISPR編輯猴子。
據(jù)悉，這一審查過程歷時半年，團(tuán)隊(duì)投入了大量的時間和人力資源，包括與醫(yī)院內(nèi)部審查委員會（IRB）的密切溝通。盧鈾教授說：“NIH對其它CRISPR臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)增強(qiáng)了我們自己以及IRB對這一研究的信心。我希望我們是第一個。但更重要的是，我希望我們能夠從試驗(yàn)中獲得積極的數(shù)據(jù)。”
關(guān)于盧鈾教授（參考自華西醫(yī)院官網(wǎng)）
盧鈾畢業(yè)于華西醫(yī)科大學(xué)，腫瘤學(xué)碩士，美國賓夕法尼亞大學(xué)(UPenn)醫(yī)學(xué)院訪問學(xué)者（2001.10-2005.10）；長期從事肺癌和食管癌等胸部腫瘤放化療和分子靶向治療的臨床與基礎(chǔ)研究，腫瘤綜合治療，以及抗腫瘤新藥臨床試驗(yàn)研究。
備注：本文部分內(nèi)容編譯自Nature（Chinese scientists to pioneer first human CRISPR trial）。
