本文原載于《中華消化外科雜志》2015年第11期
膽囊癌是指發(fā)生于膽囊（包括膽囊底部、體部、頸部以及膽囊管）的惡性腫瘤。我國膽囊癌發(fā)病率占同期膽道疾病的０．４％～３．８％，位列消化道腫瘤發(fā)病率第６位，患者５年總生存率僅為５％［１－３］。膽囊癌療效的提高主要取決于對其主要高危因素的認識，準確的臨床分期和根治性手術切除方法的應用。由于長期缺乏符合我國國情的診斷和治療規(guī)范，目前對于膽囊癌診斷和治療方法的認識和應用仍較為混亂。為此，中華醫(yī)學會外科學分會膽道外科學組基于循證醫(yī)學原則，通過深入論證制訂了本指南，旨在為實現(xiàn)我國膽囊癌診斷和治療過程的規(guī)范化、標準化提供指導性意見。
本指南中參考文獻及引用數(shù)據(jù)符合循證醫(yī)學證據(jù)質量等級分類標準［４－５］，其等級由高到低分為：Ⅰ級：證據(jù)來自系統(tǒng)綜述或Ｍｅｔａ分析；Ⅱ級：證據(jù)來自１個或多個隨機對照試驗結果；Ⅲ級：證據(jù)來自前瞻性非隨機對照試驗結果；Ⅳ級：證據(jù)來自回顧性流行病學研究（隊列研究和病例對照研究結果）；Ⅴ級：描述性研究結果（病例報道和病例系列研究）；Ⅵ級：基于病例資料的專家個人意見和討論意見。本指南中診斷和治療策略的推薦等級相應分為：Ａ級：強烈推薦，高級別（Ⅰ、Ⅱ級）證據(jù)支持；Ｂ級：推薦，中等級別（Ⅲ、Ⅳ級）證據(jù)支持；Ｃ１級：考慮推薦，低級別（Ⅴ、Ⅵ級）證據(jù)支持；Ｃ２級：不推薦，低級別（Ⅴ、Ⅵ級）證據(jù)反對；Ｄ級：強烈反對，高級別（Ⅰ、Ⅱ級）證據(jù)反對。
１ 主要流行病學危險因素及病因
１．１ 膽囊結石
約８５％的膽囊癌患者合并膽囊結石［１］。膽囊結石患者患膽囊癌的風險是無膽囊結石人群的１３．７倍，在膽囊結石患者中，單個結石直徑＞３ｃｍ者患膽囊癌的風險是直徑 ＜１ｃｍ者的１０倍［３］。
１．２ 膽囊慢性炎癥
膽囊組織慢性炎癥與膽囊腫瘤關系密切。膽囊慢性炎癥伴有黏膜腺體內(nèi)的不均勻鈣化、點狀鈣化或多個細小鈣化被認為是癌前病變。膽囊壁因鈣化而形成質硬、易碎和呈淡藍色的瓷性膽囊，約２５％瓷性膽囊與膽囊癌高度相關［１，６－７］。
１．３ 膽囊息肉
近 ５％的成年人患有膽囊息肉樣病變，但多數(shù)為假性息肉，無癌變可能，具體包括：由載脂泡沫狀巨噬細胞構成的膽固醇性息肉（膽固醇沉積癥），約占６０％；膽囊腺肌癥；由肉芽組織或纖維組織構成的增生黏膜或炎性息肉，約占１０％。膽囊息肉具有惡變傾向的特征如下：（１）息肉直徑≥１０ｍｍ（約１／４發(fā)生惡變）；（２）息肉直徑 ＜１０ｍｍ合并膽囊結石、膽囊炎；（３）單發(fā)息肉或無蒂息肉，且迅速增大者（增長速度＞３ｍｍ／６個月）。年齡 ＞５０歲膽囊息肉患者，惡變傾向增高，需動態(tài)觀察［１，８－９］。
１．４ 胰膽管匯合異?！ ?/span>
胰膽管匯合異常是一種先天性畸形，胰管在十二指腸壁外匯合入膽總管，喪失Ｏｄｄｉ括約肌控制功能，胰液逆流入膽囊，引起黏膜惡變，在組織學上多表現(xiàn)為乳頭狀癌。約 １０％的膽囊癌患者合并胰膽管匯合異常［１，８，１０］。
１．５ 遺傳學
遺傳因素是膽囊癌的常見危險因素，有膽囊癌家族史者，其發(fā)病風險增加?；蜻z傳背景占膽囊結石總發(fā)病風險的５％～２５％，有膽囊結石家族史者，膽囊癌發(fā)病風險亦增加［１，１１］。
１．６ 膽道系統(tǒng)感染
慢性細菌性膽管炎明顯增加了膽管黏膜上皮組織惡變的風險。常見的致病菌是沙門氏菌（如傷寒沙門氏菌、副傷寒沙門氏菌）和幽門螺桿菌，傷寒帶菌者中膽囊癌患病率可增加１２倍；幽門螺桿菌攜帶者的膽囊癌患病率增加６倍。其發(fā)病機制可能與細菌誘導膽汁酸降解有關［１，１２］。
１．７ 肥胖癥和糖尿病
肥胖癥者［體質量指數(shù)（ＢＭＩ）＞３０ｋｇ／ｍ２］可明顯增加膽囊癌發(fā)病率，其ＢＭＩ每增加５ｋｇ／ｍ２，女性患膽囊癌風險增加 １．５９倍，男性增加 １．０９倍。肥胖癥引起的代謝綜合征可增加患膽囊癌的風險，如糖尿病是形成結石的危險因素，糖尿病與結石協(xié)同促進膽囊癌的發(fā)生［１］。
１．８ 年齡和性別
膽囊癌發(fā)病率隨年齡增加呈上升趨勢，２０～４９歲發(fā)病率為０．１６／１０萬；５０～６４歲為１．４７／１０萬；６５～７４歲為４．９１／１０萬；＞７５歲為８．６９／１０萬。此外，女性發(fā)病率較男性高２～６倍［１］?！ ?/span>
推薦１：為了預防膽囊癌的發(fā)生，出現(xiàn)下列危險因素時應考慮行膽囊切除術，且膽囊標本應廣泛取材進行病理學檢查：（１）直徑＞３ｃｍ的膽囊結石；（２）合并有膽囊壁不均勻鈣化、點狀鈣化或多個細小鈣化的膽囊炎以及瓷性膽囊；（３）膽囊息肉直徑≥１０ｍｍ；膽囊息肉直徑 ＜１０ｍｍ合并膽囊結石、膽囊炎；單發(fā)或無蒂的息肉且迅速增大者（增長速度＞３ｍｍ／６個月）；（４）合并膽囊結石、膽囊炎的膽囊腺肌癥；（５）胰膽管匯合異常合并膽囊占位性病變；（６）膽囊結石合并糖尿病。（推薦等級 Ａ級，證據(jù)等級Ⅰ級）
推薦２：出現(xiàn)下列情況時，建議間隔６～１２個月行彩色多普勒超聲動態(tài)檢查膽囊：（１）膽囊息肉；（２）年齡超過５０歲，特別是女性；（３）肥胖癥；（４）有膽石癥或膽囊癌家族史。（推薦等級Ａ級，證據(jù)等級Ⅰ級）
２ 膽囊癌的 ＴＮＭ分期和病理學類型
２．１ 膽囊癌的 ＴＮＭ分期
美國癌癥聯(lián)合委員會（ＡＪＣＣ）和國際抗癌聯(lián)盟（ＵＩＣＣ）聯(lián)合發(fā)布的ＴＮＭ分期在膽囊癌各種分期方法中應用最廣泛（表 １）［１３－１４］。其提供了膽囊癌臨床病理學診斷的統(tǒng)一標準，對膽囊癌的局部浸潤深度、鄰近臟器侵犯程度、門靜脈和肝動脈受累情況、淋巴結及遠處轉移等臨床病理學因素給予了全面評估，有助于膽囊癌的可切除性評估、治療方法的選擇及預后判斷。
２．２ 膽囊癌病理學類型
根據(jù)ＷＨＯ２０１０年版膽囊癌病理學分型（表２）［１４］，最常見的病理學類型為腺癌。其他還包括：腺鱗癌、鱗癌、未分化癌，神經(jīng)內(nèi)分泌來源腫瘤及間葉組織來源腫瘤等。部分腫瘤雖屬良性病變，但其生物學行為介于良性和惡性之間，術后需密切隨訪。
推薦３：膽囊癌的ＴＮＭ分期標準及病理學分型有助于治療方式的選擇和患者預后的判斷。（推薦等級Ａ級，證據(jù)等級Ⅰ級）
３ 診斷依據(jù)
除了臨床表現(xiàn)（如右季肋區(qū)疼痛、包塊、黃疸等）和實驗室檢查以外，膽囊癌臨床診斷主要依賴影像學檢查。
３．１ 彩色多普勒超聲檢查
彩色多普勒超聲檢查是篩查膽囊癌最常用方法，其表現(xiàn)為：（１）息肉型；（２）腫塊型；（３）厚壁型；（４）彌漫型［１５］。
３．２ 內(nèi)鏡超聲（ＥＵＳ）檢查
ＥＵＳ檢查經(jīng)十二指腸球部和降部直接掃描膽囊，可精確顯示膽囊腔內(nèi)乳頭狀高回聲或低回聲團塊及其浸潤囊壁結構和深度，以及肝臟、膽道受侵犯的情況［１５］。
３．３ 多排螺旋ＣＴ（ＭＳＣＴ）檢查
ＭＳＣＴ檢查準確率為８３．０％～９３．３％，動態(tài)增強掃描可顯示腫塊或膽囊壁的強化，在延遲期達高峰，可顯示膽囊壁侵犯程度、毗鄰臟器受累及淋巴結轉移情況［１６－１７］。
３．４ 磁共振成像（ＭＲＩ）檢查
ＭＲＩ檢查準確率為８４．９％～９０．４％，動態(tài)增強掃描呈現(xiàn)快進慢出的特性，必要時可聯(lián)合血管成像及磁共振胰膽管成像（ＭＲＣＰ）檢查，可診斷腫瘤大小、肝臟侵犯程度、是否合并膽管擴張、血管侵犯、腹腔淋巴結轉移及遠處轉移等［１８］。
３．５ 正電子發(fā)射計算機斷層顯像（ＰＥＴ）檢查
ＰＥＴ檢查對膽囊癌靈敏度高，可發(fā)現(xiàn)膽囊癌早期病變，并可檢出直徑≤１．０ｃｍ的轉移淋巴結和轉移病灶［１９－２０］。
推薦 ４：彩色多普勒超聲檢查常作為膽囊癌的首選篩查手段；ＭＳＣＴ和（或）ＭＲＩ、ＥＵＳ檢查可進一步判斷腫瘤浸潤程度和肝臟、血管受累情況，以及是否有淋巴結轉移及遠處轉移。ＰＥＴ檢查不推薦作為常規(guī)檢查方法，可作為補充診斷手段，有助于判斷局部和全身轉移病灶。（推薦等級Ａ級，證據(jù)等級Ⅰ級）
４ 病情評估
膽囊癌病情評估包括Ｔ分期評估、淋巴結轉移評估、術中再次分期評估及可切除性評估，旨在為選擇合適的治療方法提供依據(jù)。
４．１ 膽囊癌 Ｔ分期評估
膽囊癌局部浸潤深度是決定手術方式的基礎。Ｔ１和Ｔ２期多為隱匿性膽囊癌，術前影像學分期較困難，其分期主要依靠術中快速冷凍切片病理學及術后病理學檢查；Ｔ３和 Ｔ４期根據(jù)術前影像學檢查結果可作出臨床分期。由于彩色多普勒超聲檢查易受腸道氣體干擾，對病灶及淋巴結情況顯示不清楚，術前臨床Ｔ分期主要依靠 ＭＳＣＴ及 ＭＲＩ檢查。Ｔ３期腫瘤 ＭＳＣＴ檢查顯示：膽囊漿膜層腫瘤結節(jié)，其與鄰近器官之間的脂肪層消失，侵犯肝臟或一個鄰近器官［１７，２１］；ＭＲＩ檢查顯示：Ｔ１期反相位顯示膽囊外層低信號層破壞提示侵犯肝臟或一個鄰近器官［２２－２３］。Ｔ４期腫瘤ＭＳＣＴ及 ＭＲＩ檢查均顯示：腫瘤侵犯門靜脈或肝動脈主干，侵犯 ２個或 ２個以上的鄰近器官［１７，２１－２３］。
４．２ 淋巴結轉移評估
膽囊的淋巴回流首先沿膽總管旁淋巴結（１２ｂ組）向離肝方向回流，并與門靜脈后（１２ｐ組）和胰頭后上方（１３ａ組）淋巴結匯合后流入腹主動脈旁（１６組）淋巴結?，F(xiàn)已明確１３ａ組淋巴結系膽囊癌淋巴轉移第一站淋巴結和第二站淋巴結的分界點，１６組淋巴結是膽囊癌淋巴結遠處轉移的分界點。
超聲檢查對肝門區(qū)、胰頭周圍及腹膜后的淋巴結顯示較好，但對腸系膜根部的淋巴結顯示不理想，ＣＴ、ＭＲＩ檢查對各區(qū)域的淋巴結都可較好顯示。目前，從影像學角度判定淋巴結是否轉移常根據(jù)以下幾個方面：淋巴結的最短徑≥５ｍｍ；強化；融合分葉或毛刺狀；淋巴結內(nèi)部壞死等［１７，２２］。
４．３ 術中再次分期評估
可根據(jù)術中超聲、快速冷凍切片、淋巴結活組織檢查或經(jīng)皮穿刺細胞學檢查、診斷性腹腔鏡探查對是否存在遠處轉移進行評估，若病理學檢查發(fā)現(xiàn)不典型增生或懷疑有惡變者，需擴大取材行病理學檢查以指導治療方式。術中應常規(guī)行胰頭后上方（１３ａ組）、腹主動脈旁（１６組）淋巴結活組織檢查，以準確判斷淋巴結轉移情況及決定淋巴結清掃范圍：（１）１３ａ組淋巴結是膽囊癌淋巴結轉移第一站淋巴結和第二站淋巴結的分界點，其陽性提示第二站淋巴結有轉移；（２）１６組淋巴結是膽囊癌淋巴轉移的終點，其陽性可作為放棄根治術的依據(jù)。術中為獲取腫瘤的精確分期，應清掃至少６枚淋巴結。對于術前評估為 Ｔ３期及以上膽囊癌，因容易發(fā)生腹膜、肝臟遠處轉移，可考慮先行腹腔鏡探查，以避免不必要的開腹手術。
４．４ 膽囊癌可切除性判斷
應根據(jù)患者一般狀況，肝臟和其他重要臟器功能及腫瘤分期等情況進行綜合評估。根據(jù)ＭＳＣＴ及ＭＲＩ影像學檢查結果對膽囊癌分期進行評估。需要聯(lián)合大范圍肝切除者，術前應量化評估肝功能儲備和肝臟體積，進而確定患者必需功能性肝體積和安全肝切除量。合并黃疸者預留肝臟體積（ｆｕｔｕｒｅｌｉｖｅｒｒｅｍｎａｎｔ，ＦＬＲ）需＞４０％，具體標準可參考《肝切除術前肝臟儲備功能評估的專家共識（２０１１版）》［２４］，以及中華醫(yī)學會外科學分會膽道外科學組和解放軍全軍肝膽外科專業(yè)委員會制訂的《肝門部膽管癌診斷和治療指南（２０１３版）》［２５］。膽囊癌可根治切除的條件包括：（１）膽囊及鄰近臟器癌灶和區(qū)域性轉移淋巴結可清除；（２）剩余肝臟功能可代償，且其脈管結構完整性可保存或重建；（３）手術創(chuàng)傷患者可耐受?！ ?/span>
推薦５：經(jīng)臨床和超聲檢查懷疑膽囊癌的患者，應常規(guī)行肝臟ＭＳＣＴ和（或）ＭＲＩ檢查，以準確評估腫瘤侵襲范圍和淋巴結轉移情況。（推薦等級Ｂ級，證據(jù)等級Ⅲ級）
推薦６：膽囊癌術中應常規(guī)行胰頭后上方（１３ａ組）或腹主動脈旁（１６組）淋巴結活組織檢查，以準確判斷淋巴結轉移情況及決定淋巴結清掃范圍。（推薦等級Ｂ級，證據(jù)等級Ⅲ級）
推薦７：對于可能需聯(lián)合大范圍肝切除的患者，術前應常規(guī)行預留肝臟結構評估和預留肝臟體積量化評估，以準確判斷患者的必需功能性肝體積和預留功能性肝體積。（推薦等級Ｂ級，證據(jù)等級Ⅲ級）
５ 膽囊癌的治療
５．１ 外科治療原則
根治性手術是原發(fā)性膽囊癌患者獲得治愈可能的唯一方法［２０，２６］。膽囊癌的外科治療應在具有豐富經(jīng)驗的膽道外科醫(yī)師和病理科醫(yī)師的醫(yī)療中心內(nèi)完成。手術方式的選擇應基于膽囊癌的ＴＮＭ分期［２６－２７］。
５．１．１ 肝切除范圍：根據(jù)不同Ｔ分期的腫瘤入侵肝臟的途徑和范圍確定肝切除范圍，包括肝楔形（距膽囊床２ｃｍ）切除、肝Ｓ４ｂ＋Ｓ５切除、右半肝或右三肝切除?！ ?/span>
（１）Ｔｉｓ或 Ｔ１ａ期膽囊癌侵犯膽囊黏膜固有層。此期多為隱匿性膽囊癌，行單純膽囊切除術后５年生存率可達 １００％，不需再行肝切除術或二次手術［１，２６－２７］。
（２）Ｔ１ｂ期膽囊癌侵犯膽囊肌層。由于膽囊床側膽囊沒有漿膜層，腫瘤細胞可通過膽囊靜脈回流入肝造成肝床微轉移。Ｔ１ｂ期腫瘤肝床微轉移距離不超過１６ｍｍ，故需行距膽囊床２ｃｍ以上的肝楔形切除術［２８］?！?/span>
（３）Ｔ２期膽囊癌侵犯膽囊肌層周圍結締組織，未突破漿膜層或未侵犯肝臟。此期膽囊癌細胞經(jīng)膽囊靜脈回流入肝范圍平均距膽囊床２～５ｃｍ，且至少有一個方向范圍 ＞４ｃｍ，僅行肝楔形切除術不能達到 Ｒ０切除，應至少行肝 Ｓ４ｂ＋Ｓ５切除術［２９］?！ ?/span>
（４）Ｔ３期膽囊癌突破膽囊漿膜層，和（或）直接侵犯肝臟，和（或）侵犯肝外１個相鄰的臟器或組織。此期膽囊癌侵犯肝實質主要途徑包括：①直接浸潤至鄰近膽囊床附近的肝實質；② 經(jīng)膽囊靜脈途徑進入肝臟侵犯肝 Ｓ４ｂ和 Ｓ５；③通過肝十二指腸韌帶淋巴結經(jīng)肝門途徑沿淋巴管道和Ｇｌｉｓｓｏｎ系統(tǒng)轉移至肝臟。治療方法包括：①對于 Ｔ３Ｎ０期肝床受累 ＜２ｃｍ的膽囊癌，其侵犯肝臟僅有前２條途徑而無肝十二指腸韌帶淋巴結轉移，行肝 Ｓ４ｂ＋Ｓ５切除術即可達到Ｒ０切除［３０］；②對于肝床受累 ＞２ｃｍ、腫瘤位于膽囊頸部、侵犯膽囊三角或合并肝十二指腸韌帶淋巴結轉移者（Ｔ３Ｎ１期），提示癌細胞沿淋巴管道或 Ｇｌｉｓｓｏｎ系統(tǒng)轉移至整個右半肝，需行右半肝或右三肝切除術。
（５）Ｔ４期膽囊癌侵犯門靜脈主干或肝動脈，或２個以上的肝外臟器或組織。有研究結果表明：Ｔ４期膽囊癌行擴大根治術，切除率為６５．８％，手術組患者５年生存率為１３．７％，其中聯(lián)合肝胰十二指腸切除術后５年生存率為１７％；聯(lián)合門靜脈切除重建者１、３、５年生存率分別為４８％、２９％和６％；非手術組患者５年生存率為０，手術組預后明顯優(yōu)于非手術組（Ｐ＜０．０５）［３１］。因而，本指南認為：對Ｔ４Ｎ０～１Ｍ０期膽囊癌患者行聯(lián)合臟器切除的擴大根治術仍可能達到 Ｒ０切除，能改善患者預后，肝切除范圍為右半肝或右三肝切除。
５．１．２ 淋巴結清掃范圍（根據(jù)淋巴結受累的路徑）：術中根據(jù)１３ａ組和１６組淋巴結活組織檢查結果，選擇行肝十二指腸韌帶淋巴結（１２組、８組）清掃術或擴大淋巴結（１２組、８組、９組、１３組）清掃術?！?/span>
（１）Ｔｉｓ期或Ｔ１ａ期膽囊癌無需行區(qū)域淋巴結清掃?！?/span>
（２）Ｔ１ｂ期膽囊癌淋巴結轉移首先累及膽囊三角淋巴結及沿膽總管分布的淋巴結，淋巴結轉移率為１５．７％，淋巴管浸潤率為１８％，故需行淋巴結清掃［２９］。Ｔ１ｂ期膽囊癌有可能出現(xiàn)胰頭后上方（１３ａ組）淋巴結轉移［３０］。因此，術中常規(guī)行 １３ａ組淋巴結活組織檢查，１３ａ組淋巴結活組織檢查結果為陰性，行肝十二指腸韌帶（１２組）和肝動脈（８組）淋巴結清掃；１３ａ組淋巴結活組織檢查結果為陽性，行擴大淋巴結清掃，包括肝十二指腸韌帶（１２組）、肝動脈（８組）、胰頭周圍（１３組）和腹腔干周圍（９組）淋巴結。
（３）Ｔ２期膽囊癌淋巴結轉移率高達４６％，比較淋巴結清掃組和未清掃組患者５年生存率分別為５０％和１０％（Ｐ＜０．０５），差異有統(tǒng)計學意義，故需行淋巴結清掃［３２］。術中根據(jù) １３ａ組淋巴結活組織檢查結果決定是否行擴大淋巴結清掃術。
（４）Ｔ３期膽囊癌淋巴結轉移率如下：膽總管周圍淋巴結轉移率為５４％、膽囊管周圍淋巴結轉移率為３８％、第二站淋巴結轉移率為１９％～２９％、更遠處的淋巴結轉移率 ＜５％［３０］。淋巴結檢查陰性者術后５年生存率高達８０％，淋巴結檢查陽性者５年生存率僅為３４％［３０］。故多數(shù)學者主張行擴大淋巴結清掃。而１６組淋巴結陽性患者行擴大根治性手術，其中位生存時間無明顯延長。因此，１６組淋巴結陽性視為遠處轉移（Ｍ１期），失去根治意義，不建議行手術治療?！?/span>
（５）Ｔ４期膽囊癌，如術中１６組淋巴結活組織檢查結果為陽性，視為遠處轉移（Ｍ１期），不行手術治療；若檢查結果為陰性，且無遠處轉移者，行膽囊癌擴大根治術仍有望達到Ｒ０切除，改善患者預后。因此，可根據(jù)患者情況行擴大淋巴結清掃術。
５．１．３ 肝外膽管處理：術中根據(jù)膽囊管切緣活組織檢查結果，陽性需聯(lián)合肝外膽管切除，范圍從胰頭后上方至第一肝門部，行膽管空腸Ｒｏｕｘ-ｅｎ-Ｙ吻合?！?/span>
（１）Ｔｉｓ期或Ｔ１ａ期膽囊癌：單純膽囊切除即可達 Ｒ０切除。
（２）Ｔ１ｂ期膽囊癌：膽囊管切緣活組織檢查結果為陰性，無需切除肝外膽管；活組織檢查結果為陽性，需行聯(lián)合肝外膽管切除術?！?/span>
（３）Ｔ２期膽囊癌：有研究結果表明：Ｔ２期膽囊癌患者行肝外膽管切除術后５年生存率為 １００％，而未切除肝外膽管患者僅為６０％，差異有統(tǒng)計學意義，建議切除肝外膽管［３３］。而另一研究結果表明：膽囊管切緣陰性者，行肝外膽管切除與未行肝外膽管切除患者５年生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義（７２％比 ８１％，Ｐ＞０．０５），因此，基于大樣本研究結果，不建議常規(guī)行肝外膽管切除術［３４］?！ ?/span>
（４）Ｔ３期膽囊癌：此期膽囊管未受侵犯時，行肝外膽管切除與未行肝外膽管切除的５年生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義（６２％比 ４６％，Ｐ＞０．０５），而常規(guī)行肝外膽管切除，會增加手術創(chuàng)傷、術后并發(fā)癥的風險［３４］。因此，基于大樣本研究結果，不建議對Ｔ３期膽囊癌患者行常規(guī)肝外膽管切除術，建議術中行膽囊管切緣活組織檢查?！?/span>
（５）Ｔ４期膽囊癌：對于無遠處轉移（Ｔ４Ｎ０～１Ｍ０期）的膽囊癌，行膽囊癌擴大根治術仍有望達到Ｒ０切除，改善預后，可根據(jù)患者情況行聯(lián)合肝外膽管切除術。
５．１．４ 聯(lián)合臟器切除及血管重建：Ｔ３期和Ｔ４Ｎ０～１Ｍ０期合并鄰近臟器轉移的膽囊癌，可行聯(lián)合受侵犯臟器切除的擴大根治術?！ ?/span>
（１）Ｔ３期膽囊癌合并鄰近１個臟器轉移，可行聯(lián)合臟器的擴大根治術［３５］?！ ?/span>
（２）Ｔ４期膽囊癌中，Ｔ４Ｎ０～１Ｍ０期患者行根治性手術，術后５年生存率明顯優(yōu)于非手術組患者［３１，３６］。因而Ｔ４Ｎ０～１Ｍ０期膽囊癌患者行聯(lián)合臟器切除的擴大根治術仍可能達到 Ｒ０切除，能改善患者預后?？蛇x擇的手術方式包括：聯(lián)合肝外膽管切除的膽囊癌根治術、聯(lián)合肝胰十二指腸切除的膽囊癌根治術、聯(lián)合右半肝或右三肝切除的膽囊癌根治術、聯(lián)合門靜脈切除重建的膽囊癌根治術、聯(lián)合右半結腸切除的膽囊癌根治術等。
推薦 ８：Ｔｉｓ期或Ｔ１ａ期膽囊癌，僅行單純膽囊切除術。（推薦等級 Ａ級，證據(jù)等級Ⅰ級）
推薦９：Ｔ１ｂ期膽囊癌根治切除的手術范圍包括：膽囊連同肝楔形整塊切除（距膽囊床２ｃｍ以上）和淋巴結清掃。術中常規(guī)行１３ａ組淋巴結活組織檢查，檢查結果為陰性，行肝十二指腸韌帶（１２組）和肝動脈（８組）淋巴結清掃；檢查結果為陽性，行擴大淋巴結清掃，包括肝十二指腸韌帶（１２組）、肝動脈（８組）、胰頭周圍（１３組）和腹腔干周圍（９組）淋巴結。（推薦等級Ｂ級，證據(jù)等級Ⅲ級）
推薦１０：Ｔ２期膽囊癌根治切除的手術范圍包括：膽囊連同肝Ｓ４ｂ＋Ｓ５整塊切除及淋巴結清掃，淋巴結清掃范圍同 Ｔ１ｂ期。不建議常規(guī)行肝外膽管切除，如肝外膽管受侵犯或膽囊管切緣活組織檢查結果有癌細胞浸潤者，需聯(lián)合肝外膽管切除，范圍從胰頭后上方至肝門部膽管。（推薦等級Ａ級，證據(jù)等級Ⅱ級）
推薦１１：Ｔ３期膽囊癌手術范圍包括：（１）肝臟切除范圍：對于Ｔ３Ｎ０期肝床受累 ＜２ｃｍ的膽囊癌，行肝 Ｓ４ｂ＋Ｓ５切除術；對于肝床受累 ＞２ｃｍ、腫瘤位于膽囊頸部、侵犯膽囊三角或合并肝十二指腸韌帶淋巴結轉移者（Ｔ３Ｎ１期），行擴大右半肝或右三肝切除術；（２）聯(lián)合臟器切除：行聯(lián)合受累臟器切除的擴大根治術；（３）淋巴結清掃范圍：術中常規(guī)行１６組淋巴結活組織檢查，陰性者行擴大淋巴結清掃。（推薦等級Ａ級，證據(jù)等級Ⅰ級）。１６組淋巴結活組織檢查陽性者，不行手術治療，建議行姑息治療（推薦等級 Ｃ１級，證據(jù)等級Ⅳ級）。（４）肝外膽管切除：原則同 Ｔ２期腫瘤。（推薦等級Ａ級，證據(jù)等級Ⅱ級）
推薦 １２：對于Ｔ４期膽囊癌，合并遠處轉移者（Ｔ４Ｎ０～２Ｍ１），只行姑息治療；無遠處轉移者（Ｔ４Ｎ０～１Ｍ０），行膽囊癌擴大根治術有望達到 Ｒ０切除，改善患者預后。膽囊癌擴大根治手術方式取決于腫瘤局部浸潤范圍，包括：聯(lián)合肝外膽管切除；擴大右半肝或右三肝切除；門靜脈切除重建；右半結腸切除；肝胰十二指腸切除等。（推薦等級Ｃ１級，證據(jù)等級Ⅳ級）
推薦１３：基于 ＴＮＭ分期的膽囊癌根治性手術方式。見表３。
５．２ 膽囊管癌的處理
膽囊管癌是指腫瘤中心位于膽囊管的惡性腫瘤。膽囊管肌層由較薄的肌纖維組成，且肝十二指腸韌帶由疏松的纖維組織、淋巴管及神經(jīng)纖維構成，膽囊管癌易經(jīng)肝十二指腸韌帶侵犯胰頭、主動脈旁淋巴組織及肝臟Ｇｌｉｓｓｏｎ鞘。有研究結果表明：膽囊管癌對周圍神經(jīng)、淋巴結（管）、血管的侵犯比例明顯高于膽囊底和膽囊體部癌，膽囊管癌患者的 ３、５年生存率明顯低于膽囊底和膽囊體部癌［３７］。因此，建議膽囊管癌要比同期的膽囊癌手術范圍更大。
Ｔｉｓ期或 Ｔ１ａ期膽囊管癌單純膽囊切除即可達Ｒ０切除。Ｔ１ｂ期膽囊管癌存在肝十二指腸韌帶淋巴管和神經(jīng)纖維侵犯的可能，且因膽囊管的部分靜脈回流由膽囊靜脈回流入肝，為達Ｒ０切除，Ｔ１ｂ期需行膽囊連同肝楔形整塊切除 ＋肝外膽管切除 ＋淋巴結清掃術［３８］。淋巴結清掃范圍依據(jù)淋巴結活組織檢查結果而定?！ ?/span>
≥Ｔ２期膽囊管癌極易侵犯肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴管及神經(jīng)纖維經(jīng)Ｇｌｉｓｓｏｎ系統(tǒng)發(fā)生肝內(nèi)轉移，故需行右半肝或右三葉切除 ＋肝外膽管切除 ＋淋巴結清掃術［３９］。淋巴結清掃范圍依據(jù)淋巴結活組織檢查結果而定?！?/span>
推薦１４：膽囊管癌應較同期膽囊底和膽囊體癌擴大切除范圍。Ｔ１ｂ期膽囊管癌應行肝楔形整塊切除＋肝外膽管切除 ＋淋巴結清掃術?！荩裕财谀懩夜馨┬栊杏野敫位蛴胰~切除 ＋肝外膽管切除 ＋淋巴結清掃術。（推薦等級 Ａ級，證據(jù)等級Ⅰ級）
５．３ 隱匿性膽囊癌的處理
隱匿性膽囊癌：術前臨床診斷為膽囊良性疾病而行膽囊切除術，在術中或術后經(jīng)病理學檢查確診為膽囊癌，又稱為意外膽囊癌?！?/span>
隱匿性膽囊癌多為Ｔ１、Ｔ２期膽囊癌。對于 Ｔｉｓ期或 Ｔ１ａ期隱匿性膽囊癌，若術中膽囊完整切除，無破潰，無膽汁溢出，且膽囊置入標本袋內(nèi)取出者，單純行完整的膽囊切除術已達根治目的，無需行二次手術；否則需再次手術處理可能形成的轉移灶，不推薦常規(guī)行經(jīng)Ｔｒｏｃａｒ竇道切除［４０－４１］?！ ?/span>
推薦１５：≥Ｔ１ｂ期隱匿性膽囊癌，應根據(jù)Ｔ分期行二次根治性手術。（推薦等級Ａ級，證據(jù)等級Ⅰ級）
推薦１６：隱匿性膽囊癌如膽囊切除中發(fā)生破潰或膽汁溢出者，二次手術時需處理可能形成的轉移灶。（推薦等級Ａ級，證據(jù)等級Ⅰ級）
５．４ 膽囊癌腹腔鏡手術
Ｔｉｓ期或 Ｔ１ａ期膽囊癌侵犯膽囊黏膜固有層，多為意外膽囊癌，由術后病理學檢查證實。目前研究結果證實：Ｔｉｓ期或Ｔ１ａ期膽囊癌手術過程中，若膽囊無破潰、切緣陰性，無論是腹腔鏡切除或開腹切除，術后５年生存率均達１００％?！?/span>
對于 Ｔ１ｂ期或Ｔ２期膽囊癌，仍存在較大爭議。研究結果表明：膽囊癌腹腔鏡手術易引起膽囊破潰、膽汁泄漏以及煙囪效應等，均可增加穿刺孔轉移以及腹膜播散的幾率［２，４２－４３］。近年來，有Ｔ１ｂ期或 Ｔ２期膽囊癌腹腔鏡手術的文獻報道，但大多數(shù)為回顧性研究，研究標準不統(tǒng)一，證據(jù)級別低，其安全性及可行性尚需進一步研究。因此，對于此期膽囊癌，腹腔鏡手術僅可作為探索性研究，且僅限于具備以下條件的專業(yè)醫(yī)療中心進行：（１）可取得足夠的門靜脈旁及主動脈腔靜脈旁淋巴結樣本；（２）肝臟、膽管切緣陰性；（３）可在腹腔鏡下行肝總管或膽總管切除及重建；（４）術中可確定病理學分期。對于Ｔ２期以上膽囊癌，根治性手術范圍更大，甚至需行聯(lián)合臟器切除等擴大根治術，難以達到上述４項條件。因此，目前對術前懷疑或確診為膽囊癌的患者，建議行開腹手術。
推薦１７：Ｔｉｓ期或Ｔ１ａ期膽囊癌，行腹腔鏡膽囊切除術即可達 Ｒ０切除；Ｔ１ｂ期或 Ｔ２期膽囊癌，腹腔鏡手術僅作為探索性研究，且僅限于具備腹腔鏡技術的專業(yè)醫(yī)療中心進行（推薦等級 Ｃ級，證據(jù)等級Ⅳ級）。＞Ｔ２期膽囊癌，建議行開腹手術；對術前懷疑有遠處轉移者可行診斷性腹腔鏡探查，以避免不必要的開腹手術。（推薦等級Ｃ級，證據(jù)等級Ⅳ級）
５．５ 膽囊癌合并阻塞性黃疸的處理
膽囊癌合并黃疸者常需聯(lián)合肝切除才能達到根治目的，而此類手術死亡率高達１０％，其主要死亡原因為肝衰竭。故對于黃疸時間長伴有顯著肝損害或伴有膽管炎、或營養(yǎng)不良、或血清膽紅素 ＞２００μｍｏｌ／Ｌ且需要作大范圍肝切除（切除肝體積 ＞６０％）的患者，應予術前膽道置管引流以改善肝臟功能?！ ?/span>
推薦１８：伴有阻塞性黃疸膽囊癌的肝切除術，可參考中華醫(yī)學會外科學分會膽道外科學組和解放軍醫(yī)學會肝膽外科專業(yè)委員會制訂的《肝門部膽管癌診斷和治療指南（２０１３版）》。
５．６ 姑息性治療
失去根治性手術機會的晚期膽囊癌患者，包括：多發(fā)肝轉移灶、肝十二指腸韌帶廣泛侵犯、血管侵犯、腹膜轉移灶或其他遠處轉移，姑息性減瘤手術并不能改善患者生存率且會增加創(chuàng)傷及轉移風險，故不推薦行減瘤手術［４４］。此類患者多存在梗阻性黃疸或消化道梗阻，姑息性治療的目的僅限于解除膽道及消化道梗阻，如：經(jīng)內(nèi)鏡膽道塑料支架內(nèi)引流術、經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術、經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術、胃空腸吻合術等，以延長患者的生存時間和改善其生命質量?！?/span>
推薦１９：對于不能根治的晚期膽囊癌患者，外科和介入治療僅限于解除膽道梗阻和消化道梗阻，以期改善患者生命質量和延長生存時間。（推薦等級Ｃ２級，證據(jù)等級Ⅴ級）
５．７ 非手術治療
膽囊癌目前尚無統(tǒng)一標準的化、放療方案?；谀壳艾F(xiàn)有的大樣本回顧性研究及隨機對照臨床實驗結果，本指南建議以下方案：
５．７．１?。裕保危捌诨颊叩幕?、放療：該期患者有統(tǒng)一的研究結果表明：Ｔ１Ｎ０期膽囊癌患者Ｒ０切除術后，行化、放療組和未行化、放療組 ５年生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義，故該期患者無需行術后化、放療［２６］。
５．７．２ ≥Ｔ２期，Ｒ１切除或淋巴結陽性患者的化、放療：該期患者行化、放療能改善總體生存率?！ ?/span>
（１）化療：一項多中心Ⅲ期臨床試驗研究結果表明：１１２例膽囊癌術后患者給予氟尿嘧啶聯(lián)合絲裂霉素化療較未化療患者５年生存率明顯提高（２６．０％比１４．４％，Ｐ＜０．０５），說明輔助化療可改善膽囊癌患者的總體預后［４５］。另一項回顧性研究納入１０３例膽囊癌術后患者，行基于吉西他濱化療組５年生存率明顯優(yōu)于未行化療組（５７％比２４％，Ｐ＜０．００１）［４６］。因此，推薦此期患者應行基于氟尿嘧啶或吉西他濱的化療方案，可改善患者預后［２６］。
（２）放療：一項納入３０００例膽囊癌患者的回顧性研究結果表明：１７％的患者接受放療后中位生存時間為１４個月，未接受放療患者中位生存時間為８個月（Ｐ＜０．０５），差異有統(tǒng)計學意義，特別是淋巴結陽性患者（Ｐ＜０．００１）或肝臟受累者（Ｐ＜０．０５）［４７］。這提示放療可減緩局部侵犯及提高淋巴結陽性患者的遠期生存率?！?/span>
（３）聯(lián)合化、放療：回顧性分析１１７例接受基于氟尿嘧啶聯(lián)合化、放療患者的中位生存時間為２４個月，與未接受化、放療患者的１１個月比較，差異有統(tǒng)計學意義（Ｐ＜０．０５），多因素回歸分析結果表明：聯(lián)合化、放療是提高遠期生存率的獨立預測因素，可明顯改善淋巴結陽性患者的預后［４８］。
５．７．３ 無法手術切除患者的化、放療：該期患者行姑息性化療后能延長有限的生存時間，而姑息性放療僅能緩解疼痛等癥狀。
（１）化療：一項多中心Ⅲ期臨床研究納入４１０例無法手術的膽道腫瘤患者，一組給予吉西他濱聯(lián)合順鉑治療，另一組單用吉西他濱治療。其研究結果表明：吉西他濱聯(lián)合順鉑組中位生存時間為１１．７個月；單用吉西他濱組中位生存時間為８．１個月（Ｐ＜０．００１）［４９］。這說明吉西他濱聯(lián)合化療較單藥化療能延長患者生存時間?！?/span>
（２）放療：目前尚缺乏足夠的研究結果證明放療能提高無法手術患者的生存率，但可緩解患者疼痛等癥狀［５０］?！?/span>
推薦 ２０：對于Ｔ１Ｎ０期患者，Ｒ０切除后無需化療或放療；對于≥Ｔ２期，Ｒ１切除或淋巴結陽性，建議術后化療和（或）放療；對于無法切除的局部晚期患者或遠處轉移患者，可酌情選擇姑息性化療和（或）放療。（推薦等級Ｂ級，證據(jù)等級Ⅰ級）。
６ 膽囊癌診斷和治療流程圖
７ 隨訪
應對膽囊癌患者建立完整的病例資料數(shù)據(jù)庫，詳細記錄臨床分期、病理學類型、手術方式、放化療情況、腫瘤復發(fā)情況、隨訪終止時間及原因等，以便用于臨床研究。手術患者半年內(nèi)應每個月復查，半年后每３個月復查肝功能、腎功能、腫瘤標志物及腹部彩色多普勒超聲檢查，對于可疑者應及時行ＣＴ、ＭＲＩ等影像學檢查。
參考文獻（略）
（收稿日期：２０１５-１０-０８）
（本文編輯：趙蕾、陳敏）
