編譯：彭澎，博士，北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科
背景
絕大多數(shù)宮頸癌發(fā)生在完全沒有宮頸篩查或者篩查不充分的人群。預(yù)期顯示50%的宮頸癌患者沒有宮頸細胞學(xué)檢查，另外10%患者診斷前5年內(nèi)沒有做過篩查。盡管美國出生的女性宮頸癌發(fā)病率逐年下降，但是移民因為缺乏足夠的醫(yī)療保健措施仍然處于宮頸癌的高風(fēng)險中。
宮頸腫瘤的自然病史
人乳頭瘤病毒（HPV）分為兩類：1）致癌型（高危型）和2）非致癌性。感染高危型HPV通常是宮頸鱗癌的的必要非充分條件。因此，只有一小部分感染高危型HPV的人會進展為明顯的宮頸病變和癌。絕大多數(shù)HPV感染都是一過性的，進展的風(fēng)險較小。僅有小部分感染會持續(xù)存在，但是初始感染1年和2年后感染仍然持續(xù)強烈預(yù)示著發(fā)生CIN3或癌的潛在風(fēng)險增加。
何種因素決定了哪種HPV會發(fā)生持續(xù)性感染還不完全清楚。HPV的基因型似乎是決定持續(xù)感染和病情進展的最重要因素。HPV-16具有最強的致癌能力，全世界55-60%的宮頸癌和它有關(guān)。HPV-18是第二常見的致癌類型并且和10-15%的宮頸癌相關(guān)。大約還有12種類型的HPV和剩余的宮頸癌病例有關(guān)。已知的能夠增加HPV持續(xù)感染的因素包括：吸煙、免疫系統(tǒng)功能抑制和HIV病毒感染。HPV感染在青少年和早期20-30歲年齡段的女性中最常見，24-27歲區(qū)間流行率降低。大多數(shù)青年女性，尤其21歲以下的女性，能夠產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，從而在平均8個月的時間里清除病毒或者在8-24個月內(nèi)將病毒載量降低到無法測出的水平。隨著感染的清除，該人群的絕大多數(shù)宮頸瘤變也將自發(fā)消失。
30-65歲人群HPV感染后的自然病史和年齡似乎不相關(guān)。無論30歲還是以上年齡的女性，新感染的HPV依舊較少可能變成持續(xù)性感染。但是，30歲以上才發(fā)現(xiàn)的HPV感染更可能反映的是持續(xù)感染。這一點和年齡愈大、發(fā)生HISIL的幾率越高也是相符的。
低級別瘤變（或CIN1）反映了急性HPV感染，有很高的比率可自然消退到組織學(xué)正常狀態(tài)，所以目前的推薦是觀察而不是治療。CIN2的臨床處理還有爭議，因為準確診斷和理想的處理方案都尚存挑戰(zhàn)。CIN2的診斷存在高度的觀察者間變異。另外，CIN2的預(yù)后似乎反映了低級別和高級別病變共同混合作用的結(jié)果，而不是一種特殊的中間型病變。考慮到CIN2這一分類的局限性，ASCCP和美國病理學(xué)家協(xié)會將CIN2分為2個類型：低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）和HSIL。在一組未經(jīng)治療的CIN3患者隊列中，30年浸潤癌累計發(fā)生率為30.1%，這一點證明CIN3有進展為癌的明確風(fēng)險。
在評估合適的篩查間隔時，考慮疾病的進展時間是很重要的。大多數(shù)HPV相關(guān)的宮頸腫瘤進展緩慢。CIN3進展到癌的明確時間還不明確，但是從篩查發(fā)現(xiàn)CIN3的年齡和癌發(fā)生的年齡之間的差異達到10年，提示癌前狀態(tài)的持續(xù)時間比較長。這一點支持采用較低頻的篩查策略（如間隔>1年）。
宮頸細胞學(xué)篩查技術(shù)
液基技術(shù)和傳統(tǒng)細胞學(xué)采集方法對于篩查而言是可接受的。采集來自宮頸移行帶的脫落細胞并將其轉(zhuǎn)移到含有保存液的小管中然后送檢到實驗室（液基技術(shù)），或者直接將細胞轉(zhuǎn)移到玻片上固定（傳統(tǒng)技術(shù)）。血液、分泌物、某些潤滑劑（包括患者自行使用的潤滑劑）可能干擾對標本的判讀。和單純使用水相比，陰道窺具使用少量的以水為基質(zhì)的潤滑劑能夠減輕檢查時的不適，至少有一家廠商具有不含影響結(jié)果判讀的潤滑劑產(chǎn)品列表。如果使用水為基質(zhì)的潤滑劑，應(yīng)該盡量減少接觸宮頸的機會并使用廠商推薦的潤滑劑產(chǎn)品。少量水溶性潤滑劑不會降低宮頸細胞學(xué)檢測結(jié)果的質(zhì)量。4項發(fā)表的隨機對照研究顯示少量潤滑劑對傳統(tǒng)的細胞學(xué)檢測那個方法沒有影響。在宮頸上使用大量的潤滑劑（如宮頸外口形成1-1.5cm的潤滑劑帶）會影響標本細胞的數(shù)量，但這并非標準的臨床操作。在一項包含4068例液基宮頸刮片檢測的回顧性分析中，0.4%的標本存在造成結(jié)果錯誤解讀的干擾物質(zhì)，大約一半的這類雜質(zhì)和潤滑劑使用有關(guān)。
液基細胞采集方法的一大好處是通過單次采集標本就可以完成細胞學(xué)、HPV、淋球菌和支原體檢測。液基技術(shù)除了一些好處以外，包括結(jié)果易于解釋、可過濾雜質(zhì)和血液成分、更少的標本不滿意率，一項包含8個研究的meta分析沒有發(fā)現(xiàn)液基技術(shù)和傳統(tǒng)細胞學(xué)篩查技術(shù)在發(fā)現(xiàn)CIN的敏感性和特異性方面有明顯差異。
細胞學(xué)檢測結(jié)果報告
Bethesda報告系統(tǒng)在美國已經(jīng)獲得了廣泛的采用。自1988年以來已經(jīng)進行了3次修訂。
2014年Bethesda宮頸細胞學(xué)報告系統(tǒng)
標本類型
傳統(tǒng)檢測（Pap刮片檢查），液基技術(shù)，或其他采集方法
標本細胞數(shù)量
滿意評價（描述頸管內(nèi)/移行帶成分存在或缺失以其他滿意性指標，如血液成分、炎癥
不滿意評價（特殊原因）
——標本被拒絕或未被處理（特殊原因）
——標本被處理和檢測，但是因為某個特殊原因不能滿意地評價上皮異常
通用分類（最好有）
上皮內(nèi)病變或惡性病變陰性
其他：見解釋/結(jié)果（如45歲以上女性看到內(nèi)膜細胞）
上皮細胞異常：見解釋/結(jié)果（指明“鱗狀細胞異?！边€是“腺體細胞異常）
解釋/結(jié)果
無上皮內(nèi)病變或惡性病變（當沒有腫瘤的細胞學(xué)證據(jù)時，在通用分類部分，或者解釋/結(jié)果部分兩者之一（或兩者同時）報告上述情況，同時報告是否有微生物或其他非腫瘤發(fā)現(xiàn)）
——非腫瘤發(fā)現(xiàn)（最好進行報告，不限于下述列表）
非腫瘤性細胞改變
鱗狀化生
角化改變
頸管化生
萎縮
妊娠相關(guān)改變
細胞反應(yīng)性改變和下列有關(guān)
炎癥（包括典型的修復(fù)）
淋巴細胞性（濾泡性）宮頸炎
放療
宮內(nèi)節(jié)育器
子宮切除術(shù)后的腺細胞狀態(tài)
——微生物
滴蟲
白色念珠菌形態(tài)一致的真菌性微生物
菌群改變提示細菌性陰道病
放線菌形態(tài)一致的細菌形態(tài)
單純皰疹病毒導(dǎo)致的細胞形態(tài)改變
巨細胞改變導(dǎo)致的細胞形態(tài)改變
其他
——內(nèi)膜細胞（≥45歲）（特別是當“鱗狀上皮內(nèi)病變陰性”時）
上皮細胞異常
——鱗狀細胞
不典型鱗狀細胞（ACS）
意義不明確（ASC-US）
不能排除高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）（ASC-H）
低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）（包含：人乳頭瘤病毒/輕度異常/宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）1
高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）（包含：中-重度異常，原位癌，CIN2和CIN3）
合并浸潤癌的征象（如果懷疑浸潤時）
鱗狀細胞癌
——腺細胞
不典型
頸管內(nèi)細胞（未另做特殊說明）
內(nèi)膜細胞（未另做特殊說明）
腺細胞（未另做特殊說明）
不典型
頸管內(nèi)細胞，傾向于瘤變
腺細胞，傾向于瘤變
宮頸內(nèi)原位腺癌
腺癌
頸管內(nèi)
子宮內(nèi)膜樣
子宮外
未另做特殊說明
其他惡性腫瘤（特殊說明）
附加測試
提供測試方法的簡要描述并報告結(jié)果，以便臨床醫(yī)生易于理解。
計算機輔助的宮頸細胞學(xué)解釋
如果病例由儀器自動判讀，特別說明儀器和結(jié)果。
附加于報告后的注釋和建議（最好有）
建議應(yīng)該明確，并且和專業(yè)組織發(fā)表的臨床隨訪指南一致（可能需要包括相關(guān)文獻）
人乳頭瘤病毒檢測
FDA已經(jīng)批準了若干種檢測宮頸HPV的方法。這些方法評估宮頸脫落細胞是否含有15-18種可能致癌的高危型HPV。大多數(shù)檢測方法可檢測13-14中最常見的高危型亞型。使用這些檢測試劑盒的時候必須按照FDA批準的說明書、采用正確的方法、并且滿足臨床操作的特殊標準。液基細胞學(xué)和HPV檢測必須使用FDA批準的專用標本收集液，因為未經(jīng)批準的收集液在特殊情況下可能帶來錯誤結(jié)果。HPV檢測的指征如下：
決定細胞學(xué)結(jié)果為ASC-US的病例是否需要陰道鏡檢查（“反映性測試”）
30-65歲及以上女性宮頸癌細胞學(xué)篩查的附加檢測（“聯(lián)合測試”）
2014年FDA批準了一種HPV檢測用于25歲及以上年齡女性的初始宮頸癌篩查
檢測應(yīng)該只用來測試是否存在高危型HPV。檢測低危型HPV沒有用處，不應(yīng)該進行針對低危型HPV的檢測。本文中所有涉及HPV檢測的內(nèi)容都是針對高危型的檢測。主要協(xié)會的指南還包括了HPV檢測的超說明書指征，但是這些超說明書指征應(yīng)該僅限于那些主要協(xié)會頒布的、經(jīng)過同行評議的指南。
人乳頭瘤病毒分型
現(xiàn)有FDA批準的、商業(yè)化HPV-16、HPV-18或兩者同時檢測的試劑盒。指南支持在30-65歲女性Pap刮片陰性但是高危型HPV陽性的女性進行使用HPV分型。
人乳頭瘤疫苗
宮頸癌疫苗靶向免疫最常見的致癌HPV病毒，成為宮頸癌預(yù)防的一級措施。在澳大利亞，以人群為基礎(chǔ)的免疫計劃實施良好，在3年內(nèi)有效地降低了高級別宮頸異常的發(fā)生率。FDA已經(jīng)批準了3種疫苗以有效地預(yù)防HPV感染：1)二價疫苗，覆蓋HPV-16和18；2）四價疫苗，覆蓋HPV-16、18、6和11；3）2014年批準9價疫苗，覆蓋另外5種高危亞型。二價和四價疫苗在30%的病例中可保護除外HPV-16和18以外的其他高危亞型的致癌作用。九價疫苗覆蓋大約20%的有額外5種高危亞型導(dǎo)致的感染。美國疾控中心和美國婦產(chǎn)科學(xué)會推薦9-26歲的女性接受疫苗接種。HIV感染的9-26歲女性也建議接種HPV疫苗。疾控中心鼓勵女孩在暴露于HPV年齡到來前就進行HPV疫苗接種。然而，依舊有很多女性在暴露于HPV以后才獲得了疫苗接種。據(jù)估計，大約在全面接種疫苗20年后才會出現(xiàn)宮頸癌發(fā)病率的顯著下降。在這一天來臨之前，宮頸癌篩查依舊是預(yù)防宮頸癌的最佳方法，且篩查建議和HPV疫苗的接種狀態(tài)無關(guān)。
既往已接受3劑二價或四價疫苗接種的人群，不建議再接受9價疫苗接種。如果一個女性已經(jīng)開始了HPV疫苗的系列接種過程，那么后續(xù)的接種步驟可以采用任何一種HPV疫苗產(chǎn)品。鑒于任何HPV疫苗都能提供高水平的保護作用，同時無免疫的女性存在病毒感染的風(fēng)險，合適的患者應(yīng)該及時接種任何易得的疫苗，不要因為為了某種特殊的疫苗類型而推遲接種。
宮頸癌預(yù)防和效益-風(fēng)險平衡
保護宮頸癌發(fā)生是篩查的首要目的，但是隨著疾病流行率的下降，其他因素在篩查決定過程中也變得同等重要。例如，侵入性診斷（如陰道鏡和活檢）的效果和對一些可自然消退病變的過度治療會對費用和潛在的生育結(jié)局造成不利影響。另外，參與宮頸癌篩查項目的女性對HPV感染的焦慮也要重視。
在過去10年宮頸癌篩查指南已經(jīng)經(jīng)歷了若干次修改，在這些不同的篩查策略中全生命周期的宮頸癌風(fēng)險差別很小。因為大多數(shù)篩查發(fā)現(xiàn)的宮頸癌都是早期，所以由于生存概率很高所以預(yù)期壽命之間的差別更加微小。最近的篩查方法修改已經(jīng)對HPV檢測陰性預(yù)測值的效力和篩查間隔進行了平衡?，F(xiàn)有篩查基于每3年進行宮頸細胞學(xué)篩查可獲得基準腫瘤風(fēng)險。更頻繁的篩查可以降低癌癥風(fēng)險，但是可能帶來更多的診斷操作、患者不適、費用和其他篩查的危害。平衡效益-風(fēng)險的篩查間隔也是現(xiàn)今活躍討論的話題。和患者討論篩查的收益和風(fēng)險有助于更好地進行臨床決策，并且允許患者參與到篩查決策的過程中來。
臨床考慮和推薦
何時開始篩查？
應(yīng)該在21歲時開始宮頸癌篩查。除了已經(jīng)感染HPV的女性外，小于21歲女性無論其性生活開始的年齡還是有無其他行為相關(guān)的高危因素（表1）。之所以歲女性無論其性生活開始年齡都不建議篩查是因為該年齡組的宮頸癌發(fā)病率很低，且缺乏該組篩查有效性的數(shù)據(jù)。僅有0.1%的宮頸癌發(fā)生于20歲前，也就是說15-19歲女性每年每一百萬人只有1-2例宮頸癌。另外，美國和英國的研究顯示更年輕女性的篩查不能降低宮頸癌的發(fā)生率。
年輕女性在開始陰道性交和其他性行為后短期內(nèi)就會招致HPV感染。絕大多數(shù)感染都會被免疫系統(tǒng)在1-2年內(nèi)清除，且不發(fā)生瘤樣改變。盡管癌在青少年少見，但是瘤樣病變不少見。在一項報告中，10090張來自12-18歲女孩的宮頸Pap刮片有422例（5.7%）LSIL，55例（0.7%）HSIL。
早于推薦年齡進行篩查可能增加焦慮、發(fā)病率（譯者注：原文如此）以及花費，導(dǎo)致隨訪措施的過度使用。給青少年女性貼上性傳播疾病和潛在癌前病變的“標簽”所帶來的心理影響必須加以考慮，因為青少年期是自我意識快速形成和性活動初期的時期。研究顯示接受過宮頸瘤變病灶切除操作的患者發(fā)生早產(chǎn)的幾率明顯升高。但是在一項薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，這種早產(chǎn)風(fēng)險升高僅見于和那些細胞學(xué)或陰道鏡結(jié)果為陰性的女性相比較時出現(xiàn)。在年輕女性避免不必要的病灶切除和病灶消融很顯然是必要的，盡管leep操作和早產(chǎn)的相關(guān)性目前還有爭議。
宮頸癌篩查時不應(yīng)該作為生殖健康保健的開端。小于21歲女性預(yù)防宮頸癌的重要策略包括HPV疫苗免疫和安全性行為的咨詢，以保證避免暴露于性傳播疾病的風(fēng)險之下。
篩查時應(yīng)該采用何種技術(shù)？
21-29歲的女性應(yīng)該僅采用細胞學(xué)單獨篩查，每3年篩查一次。30歲以下的人群不應(yīng)該進行聯(lián)合篩查。30-65歲的女性最好每5年行一次細胞學(xué)+HPV聯(lián)合檢測；每3年一次細胞學(xué)單獨篩查也可接受。液基的或傳統(tǒng)宮頸細胞學(xué)采集方法都可用于篩查。上述篩查策略不適用于以下人群：已患宮頸癌、HIV感染伴免疫抑制、或?qū)m內(nèi)曾暴露于乙烯雌酚者。因為2011年ACS\ASCCP\ASCP聯(lián)合發(fā)表了指南以及USPSTF的指南，F(xiàn)DA已經(jīng)批準了HPV檢測作為首先篩查手段，這一點后面將單獨討論。
和細胞學(xué)相比，HPV檢測更靈敏，但是特異性較差。在2011年ACS\ASCCP\ASCP聯(lián)合指南以及USPSTF指南，均不推薦30歲以下使用聯(lián)合檢測，因為該年齡組的高危型HPV感染率很高但宮頸癌發(fā)生率很低。在30歲以下人群大規(guī)模進行聯(lián)合篩查只能發(fā)現(xiàn)那些沒有致癌風(fēng)險的一過性HPV感染。因此，30歲以下人群使用聯(lián)合篩查可提高篩查的靈敏性但降低了特異性，和細胞學(xué)單獨篩查相比并沒有降低宮頸癌的發(fā)生率。
30歲及以上人群如果細胞學(xué)篩查陰性并且高危型HPV檢測陰性，那么未來4-6年內(nèi)發(fā)生CIN2或3的幾率非常低。這類人群的風(fēng)險顯著低于單單細胞學(xué)陰性的人群。在Kaiser PermanenteNorthern California隊列研究中，單獨細胞學(xué)陰性人群發(fā)生CIN3的5年風(fēng)險為0.26，而聯(lián)合檢測陰性者為0.08。
有3項隨機試驗比較了聯(lián)合檢測和細胞學(xué)單獨篩查在30-65歲人群的效力。每項試驗都顯示，在第一輪篩查中聯(lián)合檢測增加了發(fā)現(xiàn)高級別病變的比例，在后續(xù)的篩查中較之細胞學(xué)單獨篩查降低了癌的比率。第一項研究顯示了聯(lián)合檢測在第二輪篩查時顯著降低了CIN3和癌的病例數(shù)，而第二項研究顯示聯(lián)合篩查在第二輪將CIN3/癌的幾率從0.03%降為0. 第三項研究沒有報告聯(lián)合檢測和單獨檢測在癌發(fā)現(xiàn)率之間的差別。
和鱗癌相比，單獨細胞學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)腺癌的效率很低。聯(lián)合檢測是另一個好處是可以增加對腺癌及其癌前病變的檢出。
對患者進行宮頸癌篩查的流程、局限性、延長篩查間隔的合理性進行宣教是很重要的。無論篩查的頻率如何，都推薦每年的婦女健康體檢，即便每次體檢的時候不一定要做宮頸篩查。
表1 普通人群的宮頸癌篩查方法：美國癌癥協(xié)會、美國陰道鏡和宮頸病理協(xié)會及美國臨床病理協(xié)會聯(lián)合推薦
人群
推薦的篩查方法
建議
歲
不篩查
21-29歲
每3年細胞學(xué)單獨篩查
30-65歲
每5年HPV+細胞學(xué)聯(lián)合檢測（最佳），或
每3年細胞學(xué)單獨檢測（可接受）
單獨HPV篩查不推薦
>65歲
既往篩查有足夠的陰性結(jié)果，則無需再行篩查
有過CIN2、CIN3或原位腺癌的患者，應(yīng)該在上述病灶消退或處理后繼續(xù)按照年齡進行篩查直到滿20年。
子宮切除術(shù)后女性
無需篩查
用于沒有宮頸且既往20年沒有CIN2、CIN3、原位腺癌或?qū)m頸癌的女性。
接種HPV疫苗的女性
遵循相應(yīng)年齡的篩查策略（和未接種者一樣篩查）
21-29歲女性宮頸細胞學(xué)篩查的最佳頻率是什么？
很少有研究來明確21-29歲年齡段最理想的篩查間隔是多少。一項建立在20歲年齡段篩查超過10年的所獲得的資料建立的模型顯示，如果每3年進行一次細胞學(xué)篩查，和每年篩查一次相比可以減少大約一半的陰道鏡數(shù)量（187/1000人vs 403/1000人），并且一生患宮頸癌的風(fēng)險也無明顯差別（0.69% vs 0.33%）。另一項研究比較了1年、2年、3年為間隔進行篩查的效果，結(jié)果和前述研究結(jié)果類似。當每3年篩查和每2年進行篩查比較時，2年篩查降低癌癥風(fēng)險的效果不明顯（37例/100000人 vs 39例/100000人），但是增加了陰道鏡操作數(shù)量（176例/100000人 vs 134例/100000人）。一項英國的研究發(fā)現(xiàn)，20-39歲女性前次篩查為陰性時，采用2年篩查還是3年篩查面臨的宮頸癌風(fēng)險沒有差別。每年進行篩查對宮頸癌的預(yù)防僅僅起到很微小的提升作用，但是也增加了費用，因此不應(yīng)該進行每年的篩查。因為2年和3年為間隔進行篩查獲得的預(yù)防效果相似，并且3年為間隔減少了額外的檢查次數(shù)，因此21-29歲人群應(yīng)該每3年篩查一次。
30-65歲女性宮頸細胞學(xué)篩查的最佳頻率是什么？
在30-6歲人群，最好每5年進行一次細胞學(xué)+HPV聯(lián)合檢測。如果僅僅做細胞學(xué)篩查，那么應(yīng)該每3年進行一次，液基的或傳統(tǒng)的細胞刮片方法都可以采用。不應(yīng)該每年都進行篩查。
和單獨細胞學(xué)篩查相比，聯(lián)合檢測提高了檢出CIN3的靈敏性。但是，特異性的降低導(dǎo)致需要更多的隨訪檢測。每3年行單獨細胞學(xué)篩查帶來的宮頸癌降低可以作為篩查效果的基準，并且是可接受的篩查措施。以每3年單獨細胞學(xué)篩查為基準，5年一次聯(lián)合篩查輕度降低癌癥的風(fēng)險，但是篩查間隔更長，陰道鏡操作次數(shù)也更少。一項匯集歐洲7項研究的巢式分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合篩查陰性人群6年后發(fā)生CIN3或癌的風(fēng)險為0.28%，單獨細胞學(xué)篩查陰性人群3年后發(fā)生CIN3或癌的風(fēng)險為0.51%。在Kaiser PermanenteNorthern California隊列研究中，單獨細胞學(xué)篩查陰性者發(fā)生CIN3+的3年風(fēng)險為0.16，聯(lián)合篩查陰性者發(fā)生CIN3+的5年風(fēng)險為0.08。保健研究和質(zhì)量局建立了若干模型來研究宮頸癌病例數(shù)、死亡數(shù)和篩查危害（以陰道鏡進行測算），這些模型顯示5年聯(lián)合篩查和3年細胞學(xué)單獨篩查相比，聯(lián)合篩查具有相同（或更少）的宮頸癌病例數(shù)、宮頸癌相關(guān)死亡數(shù)和陰道鏡操作數(shù)。
單獨細胞學(xué)篩查可作為聯(lián)合篩查的替代措施，每3年進行一次直到65歲。既往幾十年的研究提示，在有組織的篩查方案中每年篩查并不比2年或3年篩查有更多的好處。在更年輕的女性，模型顯示1年和3年的篩查間隔都降低了宮頸癌的發(fā)生率，盡管3年為間隔進行篩查是宮頸癌發(fā)生率輕微上升，但是3年間隔篩查的陰道鏡操作數(shù)量大大減少。決策分析顯示，每3年一次細胞學(xué)單獨篩查和每5年一次聯(lián)合篩查在篩查效益和負擔(dān)之間提供了最佳的平衡。通過復(fù)習(xí)為制定ACS\ASCCP\ASCP的指南而參考的文獻，沒有發(fā)現(xiàn)有高質(zhì)量的數(shù)據(jù)支持在任何年齡組但前次細胞學(xué)篩查陰性時而改變篩查的間隔。一項病例對照研究計算了不同篩查間隔時間組浸潤癌風(fēng)險的差異，發(fā)現(xiàn)前次宮頸細胞學(xué)異常病史或者既往正常的篩查結(jié)果數(shù)量都不會改變罹患浸潤癌的風(fēng)險。
停止篩查的合適年齡是幾歲？
無論采用任何方式的篩查，當既往有足夠多的陰性篩查結(jié)果，且沒有CIN2或以上病變的歷史時，>65歲就應(yīng)該停止篩查。足夠多的陰性篩查結(jié)果定義為：在過去10年內(nèi)連續(xù)3次細胞學(xué)結(jié)果陰性或連續(xù)2次聯(lián)合篩查陰性，且最近的一次篩查在5年之內(nèi)。既往有CIN2、3或原位腺癌的患者應(yīng)該在上述病變消退或治療后繼續(xù)篩查足夠20年，哪怕超過了65歲的年齡界限。
65歲以上人群確實可以患宮頸癌。該年齡段占全美人口的14.1%，但是占據(jù)了19.6%的宮頸癌新發(fā)病例。然而，和歲年齡組類似，該年齡組發(fā)生宮頸癌的患者通常沒有篩查或者篩查不足。
由于宮頸癌在HPV感染后中位發(fā)生時間為15-25年，因此對65歲以上年齡組進行篩查僅能預(yù)防很少的宮頸癌發(fā)生。模型研究顯示，接受每3年細胞學(xué)篩查一次直到65歲的人群中，如果繼續(xù)每3年細胞學(xué)篩查一次直到90歲，那么1000人中只能預(yù)防1.6例宮頸癌發(fā)生以及0.5例癌相關(guān)的死亡。這點微不足道的收益卻需要付出顯著的花費，包括陰道鏡操作次數(shù)增加?？紤]到該年齡組新感染HPV后進展到宮頸癌的風(fēng)險很低，哪怕接受篩查者有了新的性伙伴，也不再有必要繼續(xù)篩查。
>65歲年齡組的篩查還有一些混淆因素。上皮萎縮在絕經(jīng)后常見，似乎會增加細胞學(xué)篩查的假陽性率。一項研究顯示，絕經(jīng)后女性異常宮頸細胞學(xué)結(jié)果的陽性預(yù)測值很低。在該年齡組，大多數(shù)異常宮頸Pap刮片都是假陽性，并且?guī)砹酥T如更多檢測操作、焦慮、花費升高等一系列問題。
全子宮切除術(shù)后何時停止篩查？
對于切除了宮頸的全子宮切除術(shù)后患者，如果既往沒有CIN2或更高級別的病變，應(yīng)該終止常規(guī)的細胞學(xué)和HPV篩查，且不要因為任何原因而重啟篩查。
原發(fā)陰道癌是最罕見的的婦科惡性腫瘤。全子宮切除后且沒有CIN2或更高級病變的患者發(fā)生陰道癌的風(fēng)險非常微小。該組人群進行細胞學(xué)篩查發(fā)現(xiàn)異常病變的可能非常低，陽性預(yù)測值很低。一項薈萃分析納入了19個研究共6543名宮頸無CIN且接受全子宮切除術(shù)的患者和5037名宮頸CIN3且接受全子宮切除術(shù)的患者。在隨訪過程中，沒有CIN的患者1.8%出現(xiàn)了陰道細胞學(xué)篩查異常，活檢后0.12%的患者為陰道上皮內(nèi)瘤變，沒有陰道癌發(fā)生。對這類人群繼續(xù)進行陰道細胞學(xué)篩查是無效的，尤其是陰道癌是一種非常罕見的腫瘤，繼續(xù)篩查只會帶來不適、焦慮和過度治療。
全子宮切除術(shù)前就有宮頸高級別病變的患者在術(shù)后可能發(fā)生陰道殘端的上皮內(nèi)瘤變或癌。在一項系統(tǒng)性分析中，既往有CIN3的患者切除子宮后14.1%的病例在隨訪中出現(xiàn)細胞學(xué)異常，但是活檢證實的陰道上皮內(nèi)瘤變很少（1.7%），且只有一例陰道癌的報道（全子宮切除術(shù)后3年出現(xiàn)）。在過去20年里有CIN2及以上病變，或者在任何時期曾有宮頸癌的患者，在全子宮切除術(shù)后應(yīng)該繼續(xù)篩查。HPV檢測在該組人群的作用尚不明了。對于保留宮頸且既往有CIN2及更高級別病變的患者，推薦繼續(xù)篩查20年。因此，對于子宮切除術(shù)后需要繼續(xù)篩查的人群每3年一次細胞學(xué)單獨篩查是合理的。
HPV檢測作為宮頸單獨篩查手段的作用如何？
2014年4月，美國FDA通過一種已上市的HPV檢測手段作為宮頸癌單獨篩查的手段。2011年版ACS/ASCCP/ASCP聯(lián)合指南明確不建議將HPV檢測作為宮頸癌的首要篩查方法。上述決定基于HPV檢測的特異性差、缺乏有效手段決定哪些HPV檢測陽性的患者需要進一步的診斷評價、以及潛在的對診斷評估手段和治療的過度使用。從那以后，一項美國進行的評價HPV作為宮頸癌篩查初始手段的研究（稱作“Addressing theNeed for Advanced HPV Diagnostics trial”）確認了HPV檢測作為首選宮頸癌篩查手段的有效性。在該項研究中，HPV陽性標本進行了病毒分型。如果標本HPV-16或18陽性，則行陰道鏡檢查。如果HPV-16或18陰性，則行細胞學(xué)檢測，假如細胞學(xué)結(jié)果異常則行陰道鏡。如果細胞學(xué)結(jié)果正常，則一年后重復(fù)HPV+細胞學(xué)聯(lián)合檢測。
基于Addressing the Need forAdvanced HPV Diagnostics trial研究顯示的HPV檢測作為宮頸癌初始篩查手段的有效性相當于甚至超過細胞學(xué)篩查手段，F(xiàn)DA修改了HPV檢測的說明，允許其作為25歲及以上女性宮頸癌篩查的初始方法。單獨細胞學(xué)篩查和細胞學(xué)聯(lián)合HPV篩查目前仍舊是各大學(xué)術(shù)團體首選推薦的篩查方式。2015年，ASCCP和SGO聯(lián)合發(fā)布了一項過渡指南，可以使用FDA批準的HPV檢測方法作為宮頸癌的初始篩查手段。指南制定委員會認為，鑒于25歲及以上人群中使用HPV檢測具有等于甚至優(yōu)于細胞學(xué)檢測的有效性，因此HPV檢測可以考慮作為當前細胞學(xué)為基礎(chǔ)的宮頸癌篩查方法的替代措施。
如果使用HPV檢測作為初始篩查手段，必須遵循ASCCP/SGO的過渡指南進行操作。HPV檢測不應(yīng)用于25歲以下女性，這些女性只應(yīng)該接受單獨的細胞學(xué)篩查。前次HPV篩查陰性的人群再次行HPV檢測不應(yīng)短于3年。HPV檢測陽性病例應(yīng)該啟動HPV-16和18分型，如果HPV分型陰性則繼續(xù)細胞學(xué)篩查。如果HPV分型和細胞學(xué)檢測均為陰性，患者應(yīng)該1年后再次聯(lián)合篩查。
在過渡指南中還有一些重要的內(nèi)容需要說明。既往篩查歷史陰性的人群應(yīng)該在65歲時終止篩查。HPV檢測作為初始篩查手段不應(yīng)該用于已切除宮頸的患者。HPV初始檢測陽性，但是分型和細胞學(xué)陰性的患者在隨訪1年后該采用何種檢查方式指南中未說明，但是采用聯(lián)合篩查是合理的。沒有指南說明HPV檢測如何用于HIV攜帶（患）者和免疫抑制的人群。只有一種專門的HPV檢測方法被FDA批準用于初始篩查。其他HPV檢測方法沒有進行有效性的評價。如果采用HPV檢測作為初始篩查手段，必須采用FDA批準的方法。
如何處理細胞學(xué)為ASC-US但HPV陰性的結(jié)果？
細胞學(xué)檢測為ASC-US但是HPV檢測陰性的患者，無論HPV檢測是ASC-US的“分流”手段還是聯(lián)合篩查，患CIN3的風(fēng)險較低，但是仍舊略高于聯(lián)合篩查陰性的人群。該類病例推薦3年后行聯(lián)合篩查（表2）。此推薦有別于2011年ACS/ASCCP/ASCP聯(lián)合指南，當時推薦對這類患者行常規(guī)篩查。
ASC-US的處理存在很多不清晰的地方。ASC-US經(jīng)常被按照一個診斷來處理，實際上它代表的是一種診斷不明的狀態(tài)，既包含存在鱗狀上皮內(nèi)病變的患者，也混有不存在病變的人群。
表2 宮頸癌篩查結(jié)果的處理
篩查方式
結(jié)果
處理
單獨細胞學(xué)篩查
細胞學(xué)陰性
ASC-US，后續(xù)HPV檢測陰性
其他情況
3年后重復(fù)篩查
3年后聯(lián)合篩查
參見ASCCP指南*
聯(lián)合篩查
細胞學(xué)陰性，HPV陰性
細胞學(xué)ASC-US，HPV陰性
細胞學(xué)陰性，HPV陽性
其他情況
5年后聯(lián)合篩查
3年后聯(lián)合篩查
方法1：隨訪12個月后聯(lián)合篩查
方法2：HPV16、18分型
如果HPV16或18陽性，則行陰道鏡
如果HPV16或18陰性，12個月后重復(fù)聯(lián)合篩查
參見ASCCP指南
* Massad LS, Einstein MH, Huh WK,Katki HA, Kinney WK, Schiffman M, et al, for the 2012 ASCCP ConsensusGuidelines Conference. 2012 Updated Consensus Guidelines for the Management ofAbnormal Cervical Cancer Screening Tests and Cancer Precursors. J Low GenitTract Dis 2013;17:S1–S27
HPV檢測是ASC-US分流的很有效方法。當HPV陰性時，癌前病變的風(fēng)險非常低。在Kaiser PermanenteNorthern California隊列研究中，30-64歲ASC-US+HPV（-）女性5年CIN3和癌的風(fēng)險分別為0.43%和0.05%，明顯高于聯(lián)合篩查陰性的人群（0.08%和0.011%）。因為ASC-US+HPV(-)患者CIN3的風(fēng)險和單獨細胞學(xué)篩查陰性的風(fēng)險相似，2012年ASCCP發(fā)布的《異常宮頸篩查結(jié)果和癌前病變處理共識》推薦30-65歲女性應(yīng)該3年后再次聯(lián)合檢測，而不是5年。如果3年后聯(lián)合檢測陰性，可以回歸到年齡相關(guān)的常規(guī)檢查中。
如何處理細胞學(xué)陰性，HPV陽性的結(jié)果？
距近期的一項研究，細胞學(xué)陰性+HPV（+）發(fā)生于3.7%的30歲以上人群。該組人群發(fā)生明顯病理學(xué)異常的風(fēng)險較小。11項前瞻性研究的總結(jié)（隨訪1-16年）顯示，隨訪12個月時CIN3的風(fēng)險為0.8-4.1%。在Kaiser PermanenteNorthern California隊列研究中，5年CIN3和癌的風(fēng)險分別為4.5%和0.34%。癌前病變的低風(fēng)險使得陰道鏡在該類人群不是好的診斷措施。
30歲以上的細胞學(xué)（-）+ HPV（+）病例應(yīng)該采用如下之一的處理（圖1）：
12個月后重復(fù)聯(lián)合檢測。如果重復(fù)檢測的結(jié)果為ASC-US或更高級別病變，或HPV依舊陽性，應(yīng)該行陰道鏡檢查。否則，3年后重復(fù)聯(lián)合篩查。
即刻行HPV16和18分型。任何一個高危型陽性則行陰道鏡。高危型分型陰性則12個月后重復(fù)聯(lián)合檢測，檢測結(jié)果按照2012年ASCCP指南處理。
圖1.30歲及以上細胞學(xué)陰性，但HPV陽性的處理流程
沒有研究來直接比較HPV（+）和細胞學(xué)（-）女性采用不同處理的差異。重復(fù)篩查的合理性來源于若干隊列研究的結(jié)果顯示絕大多數(shù)一過性感染在12個月內(nèi)清除。一項隊列研究報道，60%HPV陽性、液基細胞學(xué)陰性的女性中位清除感染的時間為6個月。另一項隊列研究顯示67%的HPV感染在1年內(nèi)清除。那些感染超過1年的患者中，在30個月內(nèi)21%發(fā)展為CIN2或更高級別的病變。在Kaiser PermanenteNorthern California研究中，47%的女性在1年時仍舊HPV陽性。在重復(fù)檢查時，任何聯(lián)合篩查結(jié)果的異常較之基線篩查時同樣的異常結(jié)果，發(fā)生更嚴重病變的風(fēng)險增加。一年后重復(fù)聯(lián)合篩查給了絕大多數(shù)一過性感染和無致癌之虞感染充分的時間以清除病毒，并且可以縮小范圍以明確有癌前病變風(fēng)險的人群進行陰道鏡檢查。
如果聯(lián)合篩查發(fā)現(xiàn)HPV陽性，可以采用FDA批準的HPV分型方法來檢測是否為HPV-16或18陽性。如果確是HPV16或18型陽性，那么未來數(shù)年內(nèi)發(fā)生CIN3的風(fēng)險將達到10%，足以高到需要陰道鏡檢查的程度。HPV分型檢測可以作為細胞學(xué)（-）但HPV（+）患者的一種分流手段，如果高危型陽性，那么應(yīng)該立即行陰道鏡檢查。如果HPV16或18型陰性，那么可1年后重復(fù)聯(lián)合篩查，因為其他高危型HPV帶來的風(fēng)險仍舊存在，重復(fù)篩查結(jié)果的處理見圖1。
接種HPV疫苗應(yīng)該改變宮頸癌篩查的流程嗎？
接種HPV疫苗的女性應(yīng)該接受和未接種女性一樣的篩查流程。2價和4價的疫苗只能免疫2種最致癌的HPV高危型，即HPV16和18型。這兩種HPV亞型和超過75%的宮頸癌有關(guān)。然而，盡管數(shù)據(jù)顯示既往未感染HPV的女性中疫苗能提供100%針對HPV16和18造成的CIN，但是另有30%的宮頸癌來自于疫苗尚未覆蓋的其他HPV高危亞型。9價疫苗可以額外提供另外5種高危型的免疫，但是依舊不能覆蓋所有高危亞型?，F(xiàn)今ACIP和ACOG的推薦允許疫苗接種到26歲，這一年齡很多女性都感染了HPV，這樣疫苗的免疫效果會明顯降低。疫苗的接種率現(xiàn)在遠達不到100%，并且由于美國缺乏疫苗等級體系，所以很難明確誰接種誰沒接種，以及接種者是否接受了足夠的3劑接種。疫苗長期的效力目前還未完全明了。盡管HPV疫苗是宮頸癌預(yù)防的重要一步，但是還不能取代常規(guī)的宮頸癌篩查。
對特殊的人群有推薦的替代篩查措施嗎？
在觀察性研究中確實發(fā)現(xiàn)一些CIN相關(guān)的確定風(fēng)險。有下述危險因素的女性應(yīng)該接受比常規(guī)推薦給普通人群的更頻繁的宮頸癌篩查:
HIV感染者
免疫抑制狀態(tài)者（如接受實體器官移植的病人）
子宮內(nèi)暴露于已烯雌酚者
既往曾接受CIN2、3或?qū)m頸癌治療者
HIV感染成人和青少年機會感染專家委員會推薦HIV感染者接受下述宮頸癌篩查方案：
無論感染HIV的類型，在性活動開始時即啟動篩查，且不要晚于21歲。
HIV感染者的篩查應(yīng)該持續(xù)整個生命期（例如，不要在65歲即停止篩查）
歲的HIV感染者應(yīng)該在診斷HIV感染時即行宮頸細胞學(xué)篩查。如果細胞學(xué)篩查正常，下一次細胞學(xué)篩查在12個月內(nèi)。如果連續(xù)3次年度細胞學(xué)篩查陰性，后續(xù)的細胞學(xué)篩查可每3年一次。歲的感染者不推薦聯(lián)合篩查。
≥30歲的HIV感染者可以行細胞學(xué)單獨篩查或聯(lián)合篩查。每年一次細胞學(xué)單獨篩查且連續(xù)3年陰性，后續(xù)細胞學(xué)篩查可以每3年一次。HIV感染者聯(lián)合篩查陰性時（正常細胞學(xué)和HPV陰性），下次篩查可以在3年后。
聯(lián)合篩查時細胞學(xué)（-）但HPV（+），處理同普通人群。
HIV感染者細胞學(xué)為LSIL或更嚴重病變，應(yīng)該行陰道鏡檢查。
HIV感染者細胞學(xué)為ASC-US時，如后續(xù)HPV檢測陽性，推薦陰道鏡檢查。如果沒有HPV檢測條件，推薦6-12個月后重復(fù)細胞學(xué)檢查。如果重復(fù)檢查仍舊是ASCU-US或更嚴重病變，推薦陰道鏡檢查。
沒有研究或?qū)I(yè)協(xié)會指南來指導(dǎo)如何對非HIV感染造成的免疫抑制者進行宮頸癌篩查。傳統(tǒng)的每年一次細胞學(xué)篩查已經(jīng)用于該類人群，但是借鑒HIV感染者的篩查方法也是合理的。每年一次宮頸細胞學(xué)篩查對于宮內(nèi)曾暴露于已烯雌酚者是合理的。
既往曾治療過CIN2或更高級別病變者，在治療后至少20年內(nèi)病變持續(xù)或者復(fù)發(fā)的風(fēng)險依舊持續(xù)存在。一項薈萃分析顯示，既往接受過CIN2或以上病變治療者在治療后20年發(fā)生浸潤性病變的風(fēng)險仍舊高2.8倍。鑒于上述數(shù)據(jù)，有過CIN2或以上病變者應(yīng)該在治療后繼續(xù)篩查20年，哪怕篩查時間已經(jīng)超過了65歲。
推薦總結(jié)和結(jié)論
以下建議和結(jié)論基于良好的、一致的科學(xué)證據(jù)（A級證據(jù)）：
宮頸癌篩查應(yīng)該在21歲時開始。除了HIV感染者外，歲者無論性生活開始年齡或者有無其他行為相關(guān)危險因素，都不應(yīng)該啟動篩查。
21-29歲者單行細胞學(xué)篩查，每3年一次。歲者不應(yīng)行聯(lián)合篩查。不應(yīng)該每年都篩查。
30-65歲者最好每5年行細胞學(xué)+HPV聯(lián)合篩查。每3年一次細胞學(xué)單獨篩查也可接受。不應(yīng)該每年都進行篩查。
液基的或傳統(tǒng)的宮頸細胞采集技術(shù)都可用于篩查。
既往有足夠的陰性篩查結(jié)果且沒有CIN2及以上病變者， 65歲后應(yīng)該停止任何方式的篩查。足夠的陰性篩查結(jié)果定義為：過去10年里連續(xù)3次細胞學(xué)陰性或連續(xù)2次聯(lián)合篩查陰性，且最近一次篩查在5年內(nèi)。
已切除宮頸的子宮切除術(shù)（即全子宮切除術(shù)）且既往沒有CIN2或以上病變者，常規(guī)細胞學(xué)篩查和HPV檢測應(yīng)該終止，并且不因為任何原因而重新啟動。
有下述風(fēng)險因素者應(yīng)該接受比常規(guī)人群（即’標危”人群）更頻繁的篩查：
——HIV感染者
——免疫抑制狀態(tài)者（如接受實體器官移植的病人）
——子宮內(nèi)暴露于已烯雌酚者
——既往曾接受CIN2、3或?qū)m頸癌治療者
以下推薦基于有限的、不一致的科學(xué)證據(jù)（B級證據(jù)）：
既往有CIN2、CIN3或原位腺癌的女性應(yīng)該在病變自發(fā)消退或適當治療后繼續(xù)篩查滿20年，哪怕篩查年限會超過65歲。
全子宮切除術(shù)患者過去20年有CIN2或以上病變者以及任何時間內(nèi)有宮頸癌者，都應(yīng)該繼續(xù)篩查。在上述病變初始治療結(jié)束后每3年一次細胞學(xué)篩查持續(xù)20年似乎是合理的。
25歲及以上年齡女性，采用FDA批準的HPV檢測方法進行初始篩查可以考慮作為現(xiàn)今基于細胞學(xué)的篩查方法的替代。細胞學(xué)單獨篩查和聯(lián)合篩查依舊是目前主要專業(yè)協(xié)會指南的推薦措施。如果采用HPV檢測作為單獨篩查，應(yīng)該遵循ASCCP和SGO的過渡指南。
細胞學(xué)為ASC-US而HPV陰性人群（不管是后續(xù)HPV檢測還是聯(lián)合HPV檢測），CIN風(fēng)險較低，但略微高于聯(lián)合篩查陰性人群，推薦3年后再次聯(lián)合篩查。
≥30歲細胞學(xué)陰性但HPV陽性的聯(lián)合篩查結(jié)果應(yīng)該按下述兩種方法之一進行處理：
12個月后再次聯(lián)合篩查。如果再次聯(lián)合篩查為ASC-US或以上病變，或者HPV依舊陽性，應(yīng)該行陰道鏡檢查。否則，該患者3年后再次聯(lián)合篩查。
即刻HPV分型以鑒定HPV16或18型。HPV16或18陽性者直接行陰道鏡檢查。如果2種高危型均陰性，那么12個月后再次聯(lián)合篩查。再次篩查結(jié)果按照《2012年修訂版ASCCP異常宮頸篩查結(jié)果處理指南》進行處理。
下述推薦基于專家意見和共識（C級證據(jù)）
接種HPV疫苗者和未接種疫苗者采用相同的篩查方法和策略。
