【據(jù)《Gynecologic Oncology，2018；150:545-551》2018年6月報道】題：hsa-miR-124, SOX1, TERT, 和LMX1A基因甲基化作為宮頸癌前病變的生物學標記（作者Caroline Domingues Rogeri等）
CpG島啟動子區(qū)基因甲基化是腫瘤發(fā)生中最重要的表觀遺傳學的機制。在正常細胞中，啟動子區(qū)CpG島低甲基化或非甲基化狀態(tài)，而在腫瘤細胞中，則是啟動子區(qū)CpG島超甲基化，使抑癌基因失活，導致惡性腫瘤發(fā)生。通過回顧15篇文獻，此研究篩選了15種基因來作為潛在的篩查宮頸癌前病變的生物學標記，分別是HIC1, APC,CADM1, CDH, DAPK1, TERT, JAM3, EPB41L3, C130RF18, MAL, hsa-miR-124, SOX1, PAX1,LMX1A和NKX6-1。
此研究的樣本采用的液基細胞學的樣本。選取了20例＜CIN2的宮頸細胞學樣本和CIN2/3的樣本進行探索性試驗，初步評價此15種基因的甲基化水平。選取AUC數(shù)值≥0.9的基因對全部407例樣本進一步做了驗證試驗。
HPV檢測采用Cobas平臺，qMSP方法分析DNA甲基化。在驗證階段試驗，8個基因中有7個在驗證的步驟中顯示出在診斷中甲基化譜的統(tǒng)計學差異；有6個基因的在感染HPV的情況下PMR值顯著升高。
在HPV和基因甲基化診斷精確性方面，HPV檢測的敏感性為91.3%，比細胞學的58.6%高，而5種基因的甲基化的敏感性：DAPK1 (35.2%), EPB41L3 (63.3%), LMX1A (45.3%), SOX1 (63.3%), TERT(60.9%) 。HPV檢測的特異性50%，低于細胞學86%，而在驗證階段7種基因甲基化的特異性：CDH1 (92.1%), DAPK1 (87.5%), EPB41L3 (84.2%), HIC1(16.5%), LMX1A(90.7%), SOX1 (81.4%), TERT (77.1%) 。HPV檢測的敏感性和特異性(91.3%， 50.0%）與hsa-miR-124-2基因甲基化的敏感性和特異性(86.7% and 61.3%)相比差異沒有統(tǒng)計學意義。
經(jīng)多元回歸分析，診斷高級別病變的獨立預測因子在高危型HPV檢測中也顯示出陽性結果(OR = 5.5; 95% CI = 2.6 to11.6) ，包括以下基因：hsa-miR-124-2 (OR = 5.1; 95% CI = 2.5 to10.3), SOX1 (OR = 2.8; 95% CI = 1.4 to 5.3), TERT (OR = 2.2; 95% CI= 1.2 to4.1), and LMX1A (OR = 2.0; 95% CI = 1.03 to 3.9)
HPV感染和基因甲基化譜在診斷中的協(xié)同作用。在沒有高危型HPV感染的情況下，CIN以上病變的發(fā)生率非常低，也沒有表觀遺傳的改變。這些頻率在一個因子陽性的時候（HPV陽性或基因甲基化）略高，但是當兩種因子同時出現(xiàn)的時候這種頻率則顯著升高（協(xié)同效應）。
基于以上結果認為hsa-miR-124-2,SOX1, TERT和LMX1A 啟動子基因超甲基化與高級別病變有直接的相關性，可以作為預測高級別病變的獨立預測因子，無論是否存在HPV感染。這些發(fā)現(xiàn)說明表觀遺傳學的機制可能是宮頸癌形成中的另一種途徑。
在HPV感染和基因甲基化共存的情況下，CIN2以上病例數(shù)增加，意味著二者之間有協(xié)同作用。因此推斷宮頸癌的發(fā)生存在著另一種途徑，在這一途徑中HPV感染可以導致某些特定抑癌基因的甲基化。由甲基化引起的基因沉默即便在HPV被清除掉以后仍可以啟動宮頸癌的癌變。這條通路會保持激活狀態(tài)，并在宮頸高級別病變的發(fā)展過程中發(fā)揮作用。
特定基因啟動子區(qū)甲基化，如hsa-miR-124-2,SOX-1, TERT, and LMX1A可以作為檢測宮頸癌前病變的輔助手段，而且這項客觀的檢測方法可以利用宮頸細胞學和HPV DNA檢測的樣本。將甲基化譜分析與細胞學和HPV DNA聯(lián)合更具預測性。
