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據(jù)最新的肝癌流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肝癌在所有瘤種中發(fā)生率位列第 4 位、死亡率位列第 3 位。全球每年新增病例 85 萬例，死亡病例 80 萬例，其中中國的新增病例與死亡病例約占全球總數(shù)的一半。

研究一：CheckMate-459 納武利尤單抗對比索拉非尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌III期、隨機(jī)、多中心臨床研究

納武利尤單抗或許是更有效的治療方案

目前，對于不適于手術(shù)切除或局部治療的晚期肝癌（HCC），可供選擇的有效治療方案較少。

索拉非尼（ Sorafenib）被批準(zhǔn)用于晚期肝癌患者的一線治療，但是在延長患者生存和提高耐受性方面仍未滿足臨床需求。在既往研究中，應(yīng)用索拉非尼的晚期 HCC 患者中位 OS 只有 10.7 個月到 12.3 個月；

在本研究的前期研究 CheckMate040 研究中，不論病因?qū)W差異及是否應(yīng)用過索拉非尼治療，納武利尤單抗（Nivolumab）在治療晚期肝癌中顯示出持久的抗腫瘤效應(yīng)，能夠延長患者的長期生存并且安全性可控。

研究人員在設(shè)計(jì)研究時，設(shè)定的研究對象的主要納入標(biāo)準(zhǔn)為

（1）組織學(xué)證實(shí)的晚期 HCC，不適用于手術(shù)治療或局部治療

（2）Child-Pugh A 級，ECOG 體力狀態(tài)評分為 0-1 分

（3）之前沒有接受系統(tǒng)治療。

ECOG 體力狀態(tài)評分

該研究共納入 743 例患者，隨機(jī) 1:1 分組后，371 例患者分到納武利尤單抗組，每 2 周接受靜脈給藥 240 mg 納武利尤單抗；372 例患者分到索拉非尼組，每天兩次 400 mg 索拉非尼口服。

主要研究終點(diǎn)為總生存（OS），次要研究終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、PD-L1 表達(dá)水平與療效的關(guān)系及安全性評估，探索性分析為基于 FACT-Hep 量表的健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQol）。

兩個治療組患者在 ECOG 評分、BCLC 分期 AFP 水平等基線特征相似。治療過程中，腫瘤發(fā)生進(jìn)展是兩組患者終止治療的主要原因。

納武利尤單抗總生存期更久，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

研究發(fā)現(xiàn)，相比于索拉非尼，納武利尤單抗治療延長了患者的 OS，納武利尤單抗組和索拉非尼組患者的中位 OS 分別為 16.4 個月和 14.7 個月，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

同時在在亞組分析中，與索拉非尼組患者相比，同樣觀察到納武利尤單抗治療組患者的臨床獲益趨勢。

而且 PD-L1 ≥ 1% 患者的 OS、ORR 獲益更明顯，納武利尤單抗組 vs 索拉非尼組患者的中位 OS 分別為 16.1 個月 vs 8.6 個月，ORR 分別為 20% 和 6%。

無進(jìn)展生存期相近，納武利尤單抗緩解率更佳

在 PFS 方面，納武利尤單抗和索拉非尼治療組患者的 PFS 相似，分別為 3.7 個月（3.1～3.9 個月）和 3.8 個月（3.7～4.5 個月）。

在客觀緩解率 ORR 方面，納武利尤單抗組要高于索拉非尼組，且完全緩解率（CR）也明顯高于索拉非尼組。

納武利尤單抗組中，57 例患者（15%）出現(xiàn)客觀緩解，其中 14 例患者（4%）完全緩解。索拉非尼組中，26 例患者（7%）出現(xiàn)客觀緩解，其中 5 例患者（1%）完全緩解。

納武利尤單抗治療更安全

在毒性反應(yīng)方面，相比于索拉非尼，納武利尤單抗治療的安全性更高。納武利尤單抗組中 81 例患者（22%）出現(xiàn) 3/4 級治療相關(guān)不良事件，16 例患者（4%）因不良事件而中止治療；

索拉非尼組中 179 例患者（49%）出現(xiàn) 3/4 級治療相關(guān)不良事件，29 例患者（8%）因不良事件而中止治療。

納武利尤單抗組和索拉非尼組分別有 140 例（38%）、170 例 (46%) 接受了后續(xù)系統(tǒng)治療，但索拉非尼組有 20% 的患者接受了后續(xù)的免疫治療。

此外，基于 FACT-Hep 量表的健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQol）評估表明相比于索拉非尼，納武利尤單抗組患者的生活質(zhì)量更好。

總結(jié)

盡管該實(shí)驗(yàn)在 OS 分析中未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但納武利尤單抗一線治療晚期 HCC 能夠改善患者的 OS、ORR 和 CR 率。

納武利尤單抗治療晚期 HCC 患者顯示出較好的安全性，毒性反應(yīng)與之前報(bào)道的一致。而且，相比索拉非尼，應(yīng)用納武利尤單抗治療患者的生活質(zhì)量更好。

研究二：GO30140 研究阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療無法切除肝癌患者的療效及安全性分析

兩種靶向藥物合用或可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)

目前對于不可切除的晚期肝癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇是抗血管生成藥物--VEGFR 激酶抑制劑，如侖伐替尼和索拉非尼，能夠改善患者的生存獲益且毒性可耐受。

抗 VEGF 的貝伐珠單抗（bevacizumab）在肝癌（HCC）的治療中表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性，但 PD-L1/PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肝癌治療的前期臨床研究中宣告失敗。

肝癌腫瘤組織中存在 VEGF 及 PD-L1 的過表達(dá)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑阿特珠單抗（atezolizumab）聯(lián)合貝伐珠單抗更夠同時阻斷 VEGF 及 PD-L1 通路，或可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。

聯(lián)合用藥可能有更好的療效和安全性

研究結(jié)果顯示 atezo+bev 聯(lián)合治療的 ORR 為 36%，其中有 12 例患者獲得完全緩解（CR），CR 率為 12%；中位 OS 為 17.1 個月，中位 PFS 為 7.3 個月。

該結(jié)果顯示 atezo+bev 聯(lián)合用藥相比 atezo 單藥治療，明顯改善患者的 PFS, 中位 PFS 分別為 5.6 個月和 3.4 個月。atezo+bev 聯(lián)合用藥組相比 atezo 單藥組患者的 ORR 和 DCR 也有明顯改善，分別為 20% vs17%，67 vs 49%。

在安全性方面，atezo+bev 聯(lián)合用藥方案整體耐受性良好且毒性反應(yīng)可控。atezo+bev 聯(lián)合用藥組和 atezo 單藥組治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為 68% 和 41%，3-4 級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為 20% 和 5%,；聯(lián)合治療組患者的蛋白尿、高血壓等不良反應(yīng)的發(fā)生率要高于單藥治療組。

結(jié)論

（1）該研究中 A 組患者的結(jié)果顯示，atezo+bev 聯(lián)合用藥方案可產(chǎn)生持久的抗腫瘤效應(yīng)，能夠改善 ORR，提高患者的臨床獲益。

（2）F 組患者的研究結(jié)果顯示 atezo+bev 聯(lián)合用藥相比 atezo 單藥治療明顯延長患者的 PFS。

（3）該研究中，除阿特珠單抗和貝伐珠單抗的單藥已知安全性事件外，沒有發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)出現(xiàn)，總體安全性表現(xiàn)良好，毒性反應(yīng)可控。

（4）Atezolizumab 聯(lián)合貝伐珠單抗治療方案是不可切除 HCC 患者的潛在一線治療選擇，相應(yīng)的 III 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

作者：青青子衿 | 責(zé)任編輯：研小茜

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