首個被批準并廣泛研究的卵巢癌靶向治療藥物-PARPi奧拉帕利已提交CFDA審批，將于2018年正式進入中國。在2017年12月22日下午的卵巢癌—“沉默殺手”治療迎來新的曙光媒體見面會上，記者采訪了北京協(xié)和醫(yī)院吳鳴教授，吳鳴教授與記者交談了我國卵巢癌的主要治療手段、治療中面對的難題、值得借鑒和引入的國際藥物、新輔助化療、PARP抑制劑的用藥指證等有關(guān)問題。
Q1：吳教授您好，這次媒體見面會的主題是“沉默殺手”卵巢癌治療迎來新的曙光，目前我國卵巢癌的治療手段有哪些？治療中主要面臨哪些問題？
吳鳴教授：
實際上，目前我國卵巢癌的治療手段相對比較成熟。只是卵巢癌的早期診斷存在困難，大多數(shù)患者一旦發(fā)現(xiàn)都已處于晚期。卵巢癌最主要的治療手段就是手術(shù)，對于在卵巢癌的整個治療周期中首次手術(shù)至關(guān)重要。手術(shù)目的是要把腫瘤組織盡量切除干凈，醫(yī)學上稱之為理想的腫瘤細胞減滅術(shù)——R0。治療的第二個關(guān)鍵步驟是化療，通常用含鉑的方案，至少6個療程。多數(shù)病人在經(jīng)過系統(tǒng)的治療后獲得完全緩解，血液指標正常、影像學未查及異常包塊，這就是初始治療。
通常要經(jīng)過幾個月的時間，以后就開始定期隨診。特別尷尬的是，經(jīng)過定期隨診一段時間之后，病人復發(fā)，腫瘤又來了。我們又要針對復發(fā)性卵巢癌開始治療，少部分患者可以再次手術(shù)，多數(shù)二次手術(shù)后患者或者初次治療后復發(fā)的患者直接進行含鉑方案化療。如果復發(fā)患者為鉑敏感，可以繼續(xù)用一線化療方案。如果是鉑耐藥則通常采用無鉑單藥方案，這個相對復雜，且遺憾的是這部分患者治療通常經(jīng)過較短的時間治療后便走向生命的盡頭。對于卵巢癌來講，大約80%的患者存在這樣的一個循環(huán)，就是復發(fā)-治療-緩解-復發(fā)，最后到治療無法緩解病情后，病人就會離去。只有10%-15%患者能夠長期活下去。這就是卵巢癌治療的基本現(xiàn)狀。對于醫(yī)生而言，無論你付出多少努力去為患者治療，還是會看到80%的患者受盡苦痛離我們而去，所以我們把它稱之為“沉默殺手”。
此外卵巢特殊的解剖部位也使得臨床較難早期發(fā)現(xiàn)其癌變。因為它位于骨盆中，大部分發(fā)病都是因為出現(xiàn)了較嚴重的癥狀，如腸梗阻、腹水等，而一旦出現(xiàn)這種情況，說明患者已經(jīng)處于Ⅲ-Ⅳ期卵巢癌了。在臨床工作中也會遇到極少的早期卵巢癌病例，這部分患者的預后是相當好的。
Q2：針對卵巢癌發(fā)現(xiàn)晚、復發(fā)率高這些難題，國際上有值得我們關(guān)注和借鑒的治療方法、治療藥物嗎？
吳鳴教授：
我國卵巢癌的治療原則跟國際上基本接軌，緊跟國際NCCN指南，卵巢癌治療也比較成熟，不管是初次手術(shù)還是術(shù)后化療，還是復發(fā)治療，只要嚴格按照指南操作，多部分治療可以獲得療效。實際上，真正困擾臨床的難題是目前卵巢癌不能早期發(fā)現(xiàn)，盡管國際上關(guān)于這方面的研究從未停止，又有腫瘤標記物、核磁等先進檢查，但想要早期篩查出卵巢癌幾乎不可能。它沒有辦法像宮頸癌篩查一樣可以發(fā)現(xiàn)早期宮頸癌或?qū)m頸癌前病變，卵巢癌沒有篩查，現(xiàn)今國際所謂最有效的卵巢癌篩查手段就是陰道超聲+盆腔檢查+腫瘤標記物。
最近，卵巢癌的診治迎來新的曙光——一個就是BRCA基因。調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)大約1/4的卵巢癌患者有遺傳傾向，通過幾十年來的不懈努力，研究人員發(fā)現(xiàn)與其相關(guān)的遺傳基因為BRCA基因。這就為有卵巢癌遺傳家族史家庭帶來預防的希望，最轟動全球的新聞就是美國影星安吉麗娜·朱莉發(fā)現(xiàn)自己攜帶BRCA基因突變先后預防性切除乳腺和附件的新聞。同時遺傳性卵巢癌的預后比其他卵巢癌要好，一方面原因是由于親屬患卵巢癌，個人更注重這方面的檢查，能夠相對較早的發(fā)現(xiàn)，另一方面是這部分患者通常對鉑類化療比較敏感，因此會預后較好。
卵巢癌的診治迎來新的曙光——另一個指的就是PARPi的出現(xiàn)。奧拉帕利是最早獲得美國FDA和歐盟EMA審批的PARPi，也有望成為第一個經(jīng)CFDA審批在國內(nèi)上市的PARPi, 可用于鉑敏感復發(fā)的卵巢癌患者的維持治療。這個適應癥的批準主要來源于2個重要的臨床研究STUDY 19和SOLO-2。
STUDY 19是第一個在卵巢癌維持治療中最先報道陽性結(jié)果的研究。研究的首要終點是全組人群的PFS，奧拉帕利組達到8.4個月，而對照組為4.8個月，后續(xù)的亞組分析顯示，BRCA突變組獲益最為顯著，達到11.2對比4.3個月，而BRCA野生組也有顯著獲益，因此該研究結(jié)論，從PFS來看，全組患者均可獲益。同時，這個研究也是目前為止PARP抑制劑在卵巢癌的研究中，觀察、隨訪時間最長的研究，目前報道13%患者治療超過5年，11%患者超過6年還在接受治療，且接受長期治療的這部分患者不僅包含了BRCA突變亞組，同時還包括幾乎相同比例的BRCA野生型患者，進一步說明了奧拉帕利維持治療能夠為患者帶來長期無進展生存的獲益，并且這種獲益并不局限于BRCA突變?nèi)巳褐小?/span>
SOLO-2是今年SGO上報道的奧拉帕利維持治療的III期研究結(jié)果，和Study19的主要不同在于1、基于BRCA人群的顯著獲益，入組人群定義為BRCA1/2突變的卵巢癌患者，2、基于奧拉帕利在此前維持治療方式中的顯著獲益，研究設(shè)計為2:1隨機，讓更多患者得到獲益；3、用研究者評估和盲法獨立中心評審委員會評估兩種方式對PFS的獲益進行雙重確證，4、采用了片劑劑型來減輕患者的服藥負荷。SOLO2研究結(jié)果顯示：研究者評估的PFS 奧拉帕利組的中位PFS為19.1個月，而安慰劑組的中位PFS為5.5個月，具有顯著統(tǒng)計學意義，且進展風險降低70%，盲法獨立中央審查(BICR)也支持這一結(jié)果。次要終點來看，奧拉帕利維持治療延長了PFS2，有統(tǒng)計學顯著意義，并顯著改善了至首次和第二次后續(xù)治療時間，進一步支持奧拉帕利的療效。
Q3：關(guān)于存有爭議的卵巢癌新輔助化療，您有什么看法？
吳鳴教授：
卵巢癌的第一個治療應該是手術(shù)，在實施手術(shù)前給予化療，就是新輔助化療，確切地說是先期化療。之所以未提出這種化療方案，是因為卵巢癌的發(fā)現(xiàn)都比較晚，患者的瘤體較大，播散廣泛，手術(shù)可能無法達到滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)程度，因此就在手術(shù)前實施化療來達到縮減瘤體使手術(shù)難度相對縮小的目的。之所以存在爭論，是因為迄今為止無數(shù)臨床實驗發(fā)現(xiàn)實施先期化療的患者與直接手術(shù)治療的患者相比預后沒有差異。也就是說患者在遭受更多的化療傷害后，并沒有獲得更多的效果，能活三年半，就是三年半，并沒有因為先期化療便能活五六年。
但是，通過先期化療來降低手術(shù)難度這一點還是值得我們借鑒的，我認為也比較適合我國國情。只是要謹記在實施化療前一定要進行腫瘤的組織學檢查、影像學評分和腹腔鏡評分，來明確腫瘤的組織學類型、腫瘤的大小和累及程度。如果經(jīng)過上述處理，患者有先期化療的指證就先進行先期化療后再實施手術(shù)，如果患者可以直接手術(shù)，就直接手術(shù)，總之，對適合的患者通過先期化療，患者的手術(shù)難度降低了、手術(shù)質(zhì)量提高了、并發(fā)癥減少了，最終的目的是改善患者的生存預后和生活質(zhì)量，使患者在治療過程中少受罪。
對于衛(wèi)生條件相對不夠完善的地區(qū)、手術(shù)技術(shù)相對不夠?qū)I(yè)的婦科腫瘤醫(yī)生而言，采用這種技術(shù)也能使患者的首次手術(shù)達到滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)，從而為后續(xù)治療開好路，這也是一個值得擁有的選擇。因為卵巢癌第一次手術(shù)是后續(xù)所有治療的基石，如果首次手術(shù)沒有達到理想程度，后面的治療也不能取得理想的效果。在協(xié)和，大家都非常注重第一次手術(shù)的質(zhì)量，跟國際上或者跟美國最好的醫(yī)療中心相比，我們所要求的手術(shù)質(zhì)量與他們是可比的，因此才能獲得相對好的預后。但專業(yè)婦科腫瘤醫(yī)生要經(jīng)過專業(yè)培訓、多年歷練，才可以很好的完成卵巢癌首次手術(shù)，目前我國的很多醫(yī)生還無法達到這個能力。
但是，我不同意所有的卵巢癌患者包括早期卵巢癌患者都進行先期化療。因為，還有研究顯示先期化療可能會誘發(fā)腫瘤耐藥，對以后治療有負面影響。所以說先期化療也不能一概而論，不能所有患者都實施先期化療，醫(yī)務(wù)人員要能甄別需要，對于有需要的患者才采取。
Q4：經(jīng)過先期化療治療的患者，手術(shù)后還可以進行BRCA基因檢測嗎？會有影響嗎？
吳鳴教授：
可以，不會產(chǎn)生影響。因為我們要同時進行胚系和體系兩種BRCA基因檢測。所謂胚系突變，是指基因突變來自胚胎，體系突變是指突變存在瘤體。
Q5：PARP抑制劑參與治療的時候有哪些環(huán)節(jié)或方面需要特別注意？PARP抑制劑什么時候能在國內(nèi)上市？
吳鳴教授：
PARP抑制劑有兩個用藥指證，一是鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者的維持治療，二是3線以上BRCA基因突變卵巢癌患者的單藥治療。
PARPi奧拉帕利已提交CFDA并獲得審批，相信很快將在國內(nèi)上市。只是價錢還不得而知，目前在香港、澳門買藥，治療一個月需要5萬元左右。不過為了使國內(nèi)的更多患者受益，或許上市后會有一些關(guān)于價格方面的醫(yī)療政策。藥物的研發(fā)階段消耗了非常大的投入，雖然該藥的受益很突出、優(yōu)點很突出，但隨著上市的推移藥品的價格應該會慢慢下降。
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