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2019年5月，《The Lancet Diabetes & Endocrinology》雜志發(fā)表了1982~2012年中國(guó)成人膳食變遷及其相關(guān)的心血管代謝性疾病負(fù)擔(dān)研究的結(jié)果。這項(xiàng)基于人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，從1982到2012年的30年間，中國(guó)居民的膳食模式呈現(xiàn)出趨向西方膳食模式的態(tài)勢(shì)，蔬菜和全谷類(lèi)食物減少，紅肉、加工肉、含糖飲料、飽和脂肪呈現(xiàn)增加的趨勢(shì)^[1]。

阿卡波糖等α-糖苷酶抑制劑透過(guò)延緩碳水化合物的吸收降低血糖，主要針對(duì)碳水化合物為主的飲食結(jié)構(gòu)。所以，對(duì)于以進(jìn)食蛋白、脂肪為主的歐美糖尿病患者，α-糖苷酶抑制劑療效并不讓人滿(mǎn)意，同理，在中國(guó)人群的飲食結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)上述變化的今天，α-糖苷酶抑制劑的療效也將面臨挑戰(zhàn)。

那么，如何正確地選擇降糖藥物？

“壞事”也成“雙”：糖尿病的“雙激素假說(shuō)”

不妨先從糖尿病的發(fā)病機(jī)制說(shuō)起。胰島素及胰高血糖素之間的相互作用維持著人體血糖的穩(wěn)態(tài)。胰島素具有降低血糖的作用，胰高血糖素則促進(jìn)糖原分解及糖異生，正常人血糖升高時(shí)， 胰島素分泌增多，胰高血糖素分泌受抑制，反之血糖降低時(shí)，胰島素分泌減少，胰高血糖素分泌增加。

胰島素分泌不足時(shí)，對(duì)胰高血糖素的負(fù)反饋抑制作用減弱，肝糖輸出大于葡萄糖的利用，血糖持續(xù)升高。20 世紀(jì) 70 年代，Unger 等認(rèn)為“雙激素假說(shuō)”是2型糖尿病（T2DM）可能的發(fā)病機(jī)制，即除了相對(duì)或絕對(duì)胰島素分泌不足外，胰高血糖素的升高也是T2DM發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)^[2]。此外也證實(shí)在T2DM患者中，胰島α細(xì)胞的分泌功能紊亂，空腹及餐后的胰高血糖素水平均較正常人升高^[3,4]。

因此，胰島功能障礙是T2DM發(fā)生發(fā)展的重要原因。而胰島功能障礙不僅包括β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退，胰島素分泌減少，還包含α細(xì)胞功能紊亂，胰高血糖素分泌增加。

雙管齊下，直擊要害

綜上所述，胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞應(yīng)成為糖尿病治療的靶點(diǎn)。

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）主要由回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞在食物刺激下分泌，且呈葡萄糖濃度依賴(lài)性促進(jìn)胰島β細(xì)胞合成和分泌胰島素，抑制β細(xì)胞凋亡，同時(shí)減少胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，進(jìn)而減少肝糖輸出5。GLP-1對(duì)α、β細(xì)胞獨(dú)特的雙調(diào)節(jié)作用，使得糖尿病領(lǐng)域以GLP-1為靶點(diǎn)的降糖藥物研究迅速成為熱點(diǎn)。

二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）以GLP-1為靶點(diǎn)，通過(guò)抑制DPP-4活性，升高GLP-1水平來(lái)促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌來(lái)發(fā)揮降糖作用。DPP-4i雙管齊下，針對(duì)胰島功能障礙發(fā)揮作用，即α、β細(xì)胞雙調(diào)節(jié)，根據(jù)血糖水平調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素分泌，通過(guò)升高的GLP-1水平促進(jìn)β細(xì)胞增殖、分化與轉(zhuǎn)分化，抑制β細(xì)胞凋亡等途徑，來(lái)保護(hù)β細(xì)胞功能、增加β細(xì)胞數(shù)量^[6,7,8]。另外，DPP-4i同時(shí)增加葡萄糖依賴(lài)性胰島素釋放肽（GIP）水平^[9]，而GIP也具有抗凋亡、降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，以及促進(jìn)β細(xì)胞成熟和分化的作用^[10]。

西格列?。撼溅?糖苷酶抑制劑的DPP-4i

2006年，西格列汀成為全球第一個(gè)上市的DPP-4i，也帶來(lái)更多的循證證據(jù)。薈萃分析表明，與阿卡波糖等α-糖苷酶抑制劑相比，西格列汀等DPP-4i更顯著改善T2DM患者的HbA_1c、空腹血糖（FPG），更顯著改善β細(xì)胞功能^[11]。

一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)、對(duì)照研究，在單用二甲雙胍（≥150mg/日）12周以上血糖控制不達(dá)標(biāo)(HbA_1c7.0%~9.0%)的新診斷T2DM患者中，觀察患者加用西格列汀或阿卡波糖后降糖的有效性和安全性。研究共納入140例T2DM患者，隨機(jī)分為西格列汀組100mg/日(70例)與阿卡波糖組150mg/日(70例)^[12]。研究表明，對(duì)二甲雙胍治療不佳的患者，加用西格列汀降低2hPPG、HbA_1c效果優(yōu)于二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖（圖1、2），且胃腸道耐受性也優(yōu)于二甲雙胍聯(lián)用阿卡波糖^[12]。

圖1 二甲雙胍聯(lián)合西格列汀降低2hPPG效果

優(yōu)于二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖

圖2 二甲雙胍聯(lián)合西格列汀降低HbA_1c效果

優(yōu)于二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖

圖3 二甲雙胍聯(lián)合西格列汀胃腸道耐受性

優(yōu)于二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖

一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床研究旨在探討服用西格列汀對(duì)糖尿病患者空腹及餐后血糖、HbA_1c等的影響及不良反應(yīng)情況。研究共納入60名已確診的年齡在21~70歲的T2DM患者，按1:1隨機(jī)接受西格列汀100mg qd（n=30）或阿卡波糖50mg tid（n=30）治療12周^[13]。結(jié)果證實(shí)，西格列汀對(duì)T2DM患者FPG、2hPPG降低作用顯著優(yōu)于阿卡波糖^[13]。

另一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照研究還發(fā)現(xiàn)，西格列汀降低FPG、PPG、HbA_1c均顯著優(yōu)于伏格列波糖（P<0.001），西格列汀組胃腸道不良事件發(fā)生率更低（P<0.001）^[14]。

此外，一項(xiàng)在新診斷的T2DM患者中進(jìn)行的隨機(jī)、對(duì)照臨床研究表明，西格列汀治療后胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）明顯升高（P<0.001）,與阿卡波糖相比，西格列汀不增加胃腸道不良事件發(fā)生率^[15]。

以上證據(jù)表明，西格列汀在降糖療效性、安全性和胰島功能的改善上，均優(yōu)于α-糖苷酶抑制劑。

胰島功能障礙是T2DM發(fā)生發(fā)展的重要原因，包括胰島β和α細(xì)胞的功能障礙。隨著中國(guó)人群飲食結(jié)構(gòu)的變化，碳水化合物的攝入逐漸減少，以延緩碳水化合物吸收為作用機(jī)制的α-糖苷酶抑制劑的療效性受到挑戰(zhàn)。DPP-4i對(duì)α、β細(xì)胞雙調(diào)節(jié)，雙管齊下，根據(jù)血糖水平調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素分泌，改善胰島功能，在療效性惡和安全性上均優(yōu)于α-糖苷酶抑制劑。西格列汀已經(jīng)納入國(guó)家基藥目錄，是控制餐后高血糖的新選擇。