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次優(yōu)治療反應(yīng)

大約10%至30%的精神分裂癥患者會(huì)發(fā)生抗藥性，通常定義為對(duì)至少2種抗精神病藥很少或沒有反應(yīng)。這是用作推薦氯氮平治療的標(biāo)準(zhǔn)。

幾項(xiàng)研究評(píng)估了奧氮平在難治性精神分裂癥或次優(yōu)反應(yīng)患者中的使用。在一項(xiàng)對(duì)奧氮平、氯氮平、利培酮或氟哌啶醇治療反應(yīng)不佳患者的研究中，與氟哌啶醇相比，奧氮平在第14周對(duì)總體精神病理學(xué)的改善明顯更大。在CATIE研究的2E階段（其中包括主要由于缺乏療效而從1期中止的患者），氯氮平和奧氮平在3個(gè)月的全因停藥或PANSS總評(píng)分改善方面沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異，氯氮平優(yōu)于喹硫平或利培酮。其他針對(duì)難治性精神分裂癥患者或治療效果不佳患者的研究也報(bào)告了奧氮平和氯氮平在PANSS總分、CGI嚴(yán)重程度和BPRS總分方面的相似改善。

在上述許多研究中，難治性患者服用的奧氮平劑量均超過(guò)最大推薦劑量20毫克/天。這并非沒有爭(zhēng)議，因?yàn)樵谝豁?xiàng)大的(N=599)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，對(duì)于當(dāng)前治療反應(yīng)欠佳的患者（但未定義為難治性患者）來(lái)說(shuō)，40毫克/天的劑量并不比低劑量更具有優(yōu)勢(shì)。

安全性

就抗精神病藥引起的運(yùn)動(dòng)障礙而言，第二代抗精神病藥通常比第一代耐受性更好。然而，這些藥物與臨床顯著的代謝紊亂相關(guān)，包括糖尿病、血脂異常和體重增加的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)精神病學(xué)家、內(nèi)分泌學(xué)家和糖尿病學(xué)家專業(yè)協(xié)會(huì)的一份報(bào)告，在第二代非典型抗精神病藥物中，奧氮平是代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)最高的藥物之一，尤其是在長(zhǎng)期治療和高劑量給藥期間。特別地，高甘油三酯血癥可以作為胰島素抵抗的敏感標(biāo)記，而胰島素抵抗是導(dǎo)致肥胖，尤其是中央型肥胖的一種疾病，中央型肥胖又是代謝綜合征的主要危險(xiǎn)因素。在最近的動(dòng)物模型研究中，奧氮平通過(guò)使肝臟脂質(zhì)代謝失調(diào)并使高脂血癥和主動(dòng)脈炎癥惡化而加劇了動(dòng)脈粥樣硬化。

奧氮平對(duì)5-HT2c、組胺能H1和毒蕈堿M3受體的拮抗作用與奧氮平誘導(dǎo)的體重增加有關(guān)。盡管2010年的一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告稱，在奧氮平治療中加入輔助性二甲雙胍，氟苯丙胺，西布曲明，托吡酯和瑞波西汀，體重增加顯著減少，并且最近的研究也支持倍他司汀的療效。但迄今為止，數(shù)據(jù)尚不足以推薦常規(guī)使用這些藥物來(lái)減輕奧氮平引起的體重增加。

奧氮平對(duì)葡萄糖和脂質(zhì)代謝、體重和身體成分的不良影響值得關(guān)注，需要密切監(jiān)測(cè)。在對(duì)13項(xiàng)短期安慰劑對(duì)照的奧氮平單藥治療研究中(中位暴露時(shí)間：6周)，奧氮平組的平均增重為2.6 kg(5.7磅)，而安慰劑組平均減重為0.3 kg(0.6磅)。相較于基線，體重增加至少7%的患者比例，奧氮平組為22%，而安慰劑組為3%。在長(zhǎng)期研究(至少48周)中，64%、32%和12%的患者，其體重較基線分別增加了7%、15%、25%或更多。還觀察到異常血糖或血脂的變化，這是一個(gè)令人關(guān)注的問(wèn)題。

一些指南和出版物已經(jīng)提出了一些策略，用于幫助減輕這些副作用，例如二甲雙胍的超說(shuō)明書使用，以及在飲食和運(yùn)動(dòng)方面更加注意以促進(jìn)積極生活方式的改變。然而，在治療這種與奧氮平或其他非典型抗精神病藥物引起的代謝失調(diào)，包括體重增加方面，目前尚沒有治療方法被FDA批準(zhǔn)。

盡管有這些眾所周知的不良代謝作用，但與其他抗精神病藥物相比，奧氮平確實(shí)有一些安全優(yōu)勢(shì)。奧氮平的錐體外系癥狀發(fā)生率比典型的和一些非典型的抗精神病藥低，這是不依從和治療中止的重要原因。此外，粒細(xì)胞缺乏癥是一種潛在的致命的不良事件，在4項(xiàng)關(guān)鍵療效和安全性試驗(yàn)中接受奧氮平治療的2000多名患者中沒有任何一例報(bào)告。

與一些典型的和非典型的抗精神病藥相比，奧氮平對(duì)催乳素的影響也很小。與氟哌啶醇(18-35% vs 82%)或利培酮(51% vs 94%)相比，奧氮平治療期間催乳素升高的比例顯著降低。盡管奧氮平的催乳素作用可能與劑量有關(guān)，但與奧氮平有關(guān)的催乳素的增加通常是溫和的、短暫的，而且幅度小于氟哌啶醇和利培酮。隨后的幾項(xiàng)研究證實(shí)了奧氮平對(duì)催乳素水平的有利影響。因此，與其他抗精神病藥物相比，服用奧氮平的患者可能會(huì)降低高催乳素血癥并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，其中包括男性乳房發(fā)育癥、溢乳、月經(jīng)不規(guī)律和性功能障礙。

最后，在上市前的研究中，奧氮平治療的癲癇發(fā)生率較低，為22/2500(0.9%)?；谶@一發(fā)現(xiàn)，癲癇基金會(huì)根據(jù)癲癇發(fā)生和副作用狀況將奧氮平列為3種推薦的抗精神病藥之一。

總結(jié)

20年前，人們對(duì)奧氮平的安全風(fēng)險(xiǎn)并不像今天這樣清楚。現(xiàn)在，奧氮平已不再是精神分裂癥患者的首選治療藥物。即便如此，奧氮平仍被廣泛使用，這間接支持了奧氮平的有效性。該評(píng)論旨在強(qiáng)調(diào)大量數(shù)據(jù)，支持奧氮平可能比目前被認(rèn)為是精神分裂癥治療首選的其他非氯氮平抗精神病藥更為有效的假設(shè)。

總的來(lái)說(shuō)，這些數(shù)據(jù)表明，如果僅考慮療效，奧氮平可能是需要有效長(zhǎng)期治療的慢性精神分裂癥患者，以及那些對(duì)其他抗精神病藥物反應(yīng)不佳患者的首選一線治療選擇，它可以用于預(yù)防復(fù)發(fā)，保持反應(yīng)的穩(wěn)固性和治療的持久性。盡管已知存在代謝副作用的風(fēng)險(xiǎn)，包括體重增加，但奧氮平由于總體良好的藥物特性，仍繼續(xù)被大量處方使用。

與任何治療方法一樣，必須針對(duì)每一個(gè)精神分裂癥患者選擇最合適的抗精神病藥物，并考慮到使用它的益處和風(fēng)險(xiǎn)。因此，開發(fā)提供奧氮平療效但減少體重增加和其他相關(guān)潛在長(zhǎng)期并發(fā)癥的干預(yù)措施，可以解決精神分裂癥治療中的主要未滿足需求。這些干預(yù)措施可能包括具有新作用機(jī)制的藥劑或同時(shí)含有奧氮平和可能減輕增重傾向的藥劑的組合產(chǎn)品，這些藥物將在考慮奧氮平的臨床情況中用作潛在的替代品。

參考文獻(xiàn)

Citrome L, McEvoy J P, Todtenkopf M S, etal. A commentary on the efficacy of olanzapine for the treatment ofschizophrenia: the past, present, and future[J]. Neuropsychiatric Disease andTreatment, 2019, 15: 2559.

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