KATHERINE研究是乳腺癌抗HER2治療領(lǐng)域的重磅進(jìn)展，T-DM1強(qiáng)化輔助治療為新輔助治療后未達(dá)到病理學(xué)完全緩解的HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療帶來(lái)了巨大變革，進(jìn)一步踐行了HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的精準(zhǔn)治愈。在本次ASCO會(huì)議上，最新公布的KAITLIN研究結(jié)果顯示，T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗輔助治療方案并未優(yōu)于曲帕雙靶聯(lián)合化療或曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案。而KATHERINE研究生物標(biāo)志物的分析結(jié)果顯示，PIK3CA突變狀態(tài)、HER2表達(dá)、PD-L1表達(dá)等水平均不影響T-DM1的治療獲益。【腫瘤資訊】邀請(qǐng)到河南省腫瘤醫(yī)院劉真真教授為大家解讀。
河南省腫瘤醫(yī)院乳腺科主任
中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)乳腺癌學(xué)組 委員
中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科分會(huì)乳腺外科學(xué)組 委員
中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌專家委員會(huì) 委員
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)青年理事會(huì) 理事
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì) 委員
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科分會(huì)乳腺外科醫(yī)師委員會(huì)委員
河南省醫(yī)學(xué)會(huì)乳腺病學(xué)分會(huì) 候任主任委員
河南省抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì) 常務(wù)委員
新輔助治療對(duì)于乳腺癌患者的治療意義
劉真真教授：對(duì)于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可手術(shù)或局部晚期的乳腺癌，在術(shù)前進(jìn)行的治療稱為新輔助治療?，F(xiàn)今，新輔助治療已經(jīng)廣泛應(yīng)用于乳腺癌的治療。新輔助治療的指征，既要符合指南和共識(shí)中對(duì)于分子分型、臨床分期的要求，也要結(jié)合患者對(duì)于手術(shù)的預(yù)期和治療的目的。新輔助治療的目的，主要包括：其一，將不可手術(shù)或不能保乳的腫瘤，降期為可手術(shù)或可保乳的腫瘤；其二，通過(guò)新輔助治療可以直觀的看到治療反應(yīng)，在一定程度上提供了藥敏信息，可以更精準(zhǔn)的指導(dǎo)術(shù)后的輔助治療。在新輔助治療后仍然有腫瘤殘存的患者，稱為非病理學(xué)完全緩解（non-pCR）的患者。根據(jù)患者的分子分型，對(duì)于三陰性的non-pCR患者，在CREATE-X研究的指導(dǎo)下，在輔助治療階段采取的是強(qiáng)化的卡培他濱治療；對(duì)于HER2陽(yáng)性的non-pCR患者，在KATHERINE研究的指導(dǎo)下，推薦T-DM1進(jìn)行輔助治療，可以改善患者的生存。通過(guò)新輔助平臺(tái)的篩選，可以為患者帶來(lái)更多的治愈機(jī)會(huì)，此即為新輔助治療對(duì)于乳腺癌的治療意義。
雙靶輔助治療、T-DM1強(qiáng)化輔助治療助力早期治愈
劉真真教授：近年來(lái)，抗HER2治療進(jìn)展非常迅速。醫(yī)生手中對(duì)抗HER2乳腺癌的武器日益增多，患者治愈的機(jī)會(huì)也逐步增加。在今年ASCO大會(huì)上所公布的KAITLIN研究結(jié)果，研究設(shè)計(jì)是在輔助治療階段，對(duì)比T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗和紫杉聯(lián)合雙靶的療效，研究結(jié)果顯示兩者的療效和安全性接近，沒(méi)有顯著差異。在治療手段較多時(shí)，作為醫(yī)生就需要從精準(zhǔn)的角度思考，究竟給予患者升階抑或降階的治療。T-DM1作為ADC類藥物，其實(shí)是在曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上偶聯(lián)了化療藥，因此，從藥物機(jī)制上優(yōu)于曲妥珠單抗。根據(jù)KAITLIN研究，在輔助治療階段，舍棄化療，只用T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗，實(shí)際上是一個(gè)降階治療，從療效而言，效果不優(yōu)于紫杉聯(lián)合雙靶。此外，T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗和紫杉聯(lián)合雙靶的安全性并無(wú)明顯差異，因此，KAITLIN研究在HER2陽(yáng)性早期乳腺癌輔助治療的降階治療探索中做了一個(gè)很好的嘗試。不過(guò)，目前在輔助治療階段，對(duì)于HER2陽(yáng)性早期乳腺癌相對(duì)高危的患者，雙靶治療依舊是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。
圖1：主要終點(diǎn)結(jié)果：在淋巴結(jié)陽(yáng)性患者中，T-DM1聯(lián)合方案未減少IDFS事件風(fēng)險(xiǎn)
圖2：主要終點(diǎn)結(jié)果：在ITT人群中，T-DM1聯(lián)合方案未減少IDFS事件風(fēng)險(xiǎn)
乳腺癌的輔助治療還有其他的降階治療研究，例如：APT研究。在該研究中，針對(duì)腫瘤小于2公分、淋巴結(jié)陰性的低?；颊?，使用單周紫杉聯(lián)合曲妥珠單抗。盡管是一個(gè)單臂研究，但亦給患者帶來(lái)了顯著的生存獲益，DFS達(dá)到了95%以上。除降階治療外，在輔助治療階段，還有升階治療。KATHERINE研究采用T-DM1用于新輔助治療后non-pCR的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，相較曲妥珠單抗，提高了11.3%的IDFS率，這是一個(gè)令人驚喜的數(shù)據(jù)。而目前相關(guān)研究，正在嘗試在HER2陽(yáng)性的患者，尤其是大于2公分的患者的新輔助治療階段應(yīng)用T-DM1，目的是讓此類患者在新輔助治療階段獲得更高的pCR率，隨后，再根據(jù)患者的病理學(xué)緩解狀態(tài)，決定術(shù)后是否需要進(jìn)行強(qiáng)化的抗HER2治療。迄今為止，在輔助治療階段，不論是升階治療還是降階治療，學(xué)者都在不斷進(jìn)行著嘗試。
抗HER2輔助治療亟需生物標(biāo)志物，篩選優(yōu)勢(shì)人群
劉真真教授：不論醫(yī)患，都希望患者能夠接受精準(zhǔn)的治療。KATHERINE研究的結(jié)果是群體研究的數(shù)據(jù)。針對(duì)具體的患者，希望有精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物，可以明確患者能夠從哪種治療中得到最大獲益。本次ASCO大會(huì)公布的KATHERINE研究的生物標(biāo)志物分析數(shù)據(jù)，主要集中于non-pCR的患者，在手術(shù)切除標(biāo)本中，檢測(cè)了數(shù)個(gè)指標(biāo)，例如：PIK3CA突變狀態(tài)。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了PI3K抑制劑的臨床應(yīng)用，并且，PI3K抑制劑與內(nèi)分泌治療聯(lián)合可以使得Luminal型患者獲益。不過(guò)，亦有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，PIK3CA突變可能會(huì)影響抗HER2和靶向的治療效果。但是，在KATHERINE研究中，不論在曲妥珠單抗組抑或T-DM1組，都未發(fā)現(xiàn)突變率和療效的顯著關(guān)系。同時(shí)，在T-DM1組中，不論HER2表達(dá)情況的高低，T-DM1的療效都無(wú)明顯差異，不過(guò)，若單純使用曲妥珠單抗，HER2高表達(dá)組的預(yù)后更差。
圖3：T-DM1用藥IDFS獲益獨(dú)立于PIK3CA突變狀態(tài)之外
圖4：HER2高表達(dá)與曲妥珠單抗組更差的預(yù)后有關(guān)，與T-DM1組預(yù)后無(wú)關(guān)
PD-L1作為免疫治療效應(yīng)的預(yù)測(cè)因子，應(yīng)該可以預(yù)測(cè)PD-L1的免疫治療效應(yīng)，然而，在KAHTERINE研究中，在T-DM1組，不論P(yáng)D-L1表達(dá)高或低，患者的治療效應(yīng)沒(méi)差別，但是，對(duì)于單純使用曲妥珠單抗的患者，高PD-L1表達(dá)能夠得到更好的生存獲益，低PD-L1表達(dá)的患者預(yù)后較差。
圖5：PD-L1低表達(dá)與曲妥珠單抗組更差的預(yù)后有關(guān)，與T-DM1組預(yù)后無(wú)關(guān)
我們知道，在單純的曲妥珠單抗治療后，后續(xù)可能還需要進(jìn)行系列的強(qiáng)化治療，而T-DM1在一定程度上能夠克服曲妥珠單抗使用后所出現(xiàn)的耐藥情況，因此對(duì)其生物標(biāo)志物的探索具有重要意義。此外，在未來(lái)，我們還需要系列的研究進(jìn)行探索并驗(yàn)證，哪些患者在早期階段能夠直接進(jìn)行T-DM1治療，而非單靶或雙靶治療。
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