眾所周知，急性冠脈綜合征（ACS）的病理基礎(chǔ)是冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂導(dǎo)致血栓形成，LDL-C在該過程中起到了重要作用。49項RCT研究的薈萃分析1及相關(guān)研究2顯示：降低LDL-C有效減少主要血管事件風(fēng)險，LDL-C達(dá)標(biāo)使患者獲益，且降低LDL-C是使患者心血管獲益的決定因素，與采取的降脂治療方式無關(guān)。
現(xiàn)對于ACS患者，國內(nèi)外指南（圖1-2016-2020）提出的LDL-C達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)亦愈加嚴(yán)苛，治療策略也是有所不同。
?ESC/EAS定義的極高風(fēng)險3：確診的ACS；心肌梗死；既往接受過PCI/CABG的冠狀動脈重建術(shù)或其他動脈血管再生術(shù)；卒中及短暫性腦缺血發(fā)作；外周血管疾?。惶悄虿“榘衅鞴贀p傷或吸煙、高血壓等危險因素；嚴(yán)重的慢性腎??；SCORE≥10%;
?2019ESC指南極高風(fēng)險患者4：推薦LDL-C水平<1.4 mmol/L且基線水平降幅≥50%；
?中華醫(yī)學(xué)會定義的極高危5:即臨床上診斷為ASCVD，包括：ACS；穩(wěn)定性冠心??；血運重建術(shù)后；缺血性心肌??；缺血性卒中；短暫性腦缺血發(fā)作；外周動脈粥樣硬化病等。
?2020急性冠脈綜合征患者血脂管理臨床路徑專家共識6：LDL-C降低至1.4 mmol/L以下且較基線降幅超50%。
圖1
中外權(quán)威指南4，5，6，7（圖2）對他汀起始劑量推薦有所不同，中國患者推薦起始使用中等強度他汀治療：2019ESC指南推薦4-所有無他汀不耐受記錄的ACS患者應(yīng)盡早啟動或持續(xù)使用高強度/最大耐受強度他汀治療；2016中國成人血脂異常防治指南5及2020急性冠脈綜合征患者血脂管理臨床路徑專家共識推薦6-ACS患者起始宜使用中等強度他汀，根據(jù)個體調(diào)脂療效與耐受情況，適當(dāng)調(diào)整劑量，若LDL-C水平不能達(dá)標(biāo)，可考慮聯(lián)用其他調(diào)制藥物，如依折麥布、PCSK9抑制劑。
圖2
策略一：他汀類藥物（中高強度他?。?/strong>
作為主流的調(diào)脂藥物，他汀是ACS患者的基礎(chǔ)治療方案。大規(guī)模研究顯示，他汀可用于冠心病的一級和二級預(yù)防，顯著降低ACS患者的事件發(fā)生率及死亡率。但是單藥他汀降脂治療在劑量翻倍情況下可多降6%低密度膽固醇脂蛋白，繼續(xù)增加劑量不會產(chǎn)生更大效果。LDL-C降幅有限，達(dá)標(biāo)率低。大劑量他汀治療較中等劑量他汀增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險達(dá)12%且不良事件發(fā)生風(fēng)險顯著高于中等劑量治療。
對于極高危的ACS患者，不僅需要大幅度降低血脂，更需要降低心血管事件，若聯(lián)合用藥治療則可能產(chǎn)生更強的降脂作用。同時國外研究也在關(guān)注亞裔人群，那么歐美指南的推薦適用于中國人群嗎？從以下幾個方面進(jìn)行了分析：
1
國家糖尿病和代謝紊亂研究顯示，中國人群的總膽固醇水平為4.72mmol/L，低于歐美國家的5.23~5.24mmol/L。
2
3
4
HPS2-THRIVE10研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用同等劑量他汀后，中國人較歐美人群更易出現(xiàn)肝臟及肌肉不良反應(yīng)。
策略二：聯(lián)合降脂：他汀類藥物 依折麥布
IMPROVE-IT研究11旨在探索依折麥布聯(lián)合他汀類藥物將LDL-C降至70 mg/dl以下是否會進(jìn)一步減少心血管事件的發(fā)生。研究共入選18,144例病情穩(wěn)定的ACS患者，將其隨機(jī)分為兩組，一組應(yīng)用依折麥布/辛伐他?。?0mg/40mg）治療，另一組只應(yīng)用辛伐他?。?0mg）治療。主要療效終點包括心血管死亡，主要冠脈事件（非致命性心梗、因不穩(wěn)定心絞痛再入院、隨機(jī)分組后至少30天后冠狀動脈血運重建）或非致命性卒中。該研究證實了，在ACS患者中，在中等強度他汀劑量基礎(chǔ)上加用依折麥布聯(lián)合治療，顯著改善ACS患者LDL-C達(dá)標(biāo)率，達(dá)標(biāo)率為50.6%（圖3）。
圖3
一項薈萃分析12（圖4），共納入7項有關(guān)依折麥布聯(lián)合他汀治療的隨機(jī)臨床研究（共31,048例患者），所有納入的研究隨訪時間均超過24周，結(jié)果顯示，依折麥布聯(lián)合他汀治療能顯著降低患者心肌梗死（RR: 0.865, 95% CI: 0.801-0.934,p<0.001）與卒中（RR: 0.840, 95% CI:0.744-0.949, p=0.005）的風(fēng)險，但是對患者的全因死亡（RR: 1.003, 95% CI: 0.954-1.055, p=0.908）以及心血管死亡（RR: 0.958, 95% CI:0.879-1.044, p=0.330）結(jié)局則沒有任何影響。
圖4
策略三：聯(lián)合強化降脂：他汀類藥物 PCSK9抑制劑
在2018年美國心臟病學(xué)年會（ACC）上公布的ODYSSEY-OUTCOMES研究13，旨在評價阿利西尤單抗對近期發(fā)生ACS患者心血管預(yù)后的影響。研究共納入18,924例經(jīng)強化他汀治療LDL-C仍高于70mg/dL的ACS患者，在維持現(xiàn)有最佳治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)分為兩組：PCSK9全人單克隆抗體阿利西尤單抗干預(yù)組或安慰劑組，中位隨訪時間2.8年。研究結(jié)果表明：在強化他汀治療的基礎(chǔ)上，使用PCSK9抑制劑阿利西尤單抗組可將LDL-C目標(biāo)值控制在25～50mg/dL，甚至達(dá)到15mg/dL；阿利西尤單抗組不僅顯著降低心血管主要終點事件15%，且可進(jìn)一步減少MACE事件、心肌梗死和缺血性卒中，并降低全因死亡，同時安全性和耐受性良好（圖5）。該研究再次證實強效降低膽固醇水平可帶來顯著臨床獲益且顯著改善ACS患者LDL-C達(dá)標(biāo)率（圖6）。
圖5
圖6
一項有關(guān)RCT研究的薈萃分析14（圖7），搜集了發(fā)表于2018年3月之前的有關(guān)比較PCSK9i（阿利西尤單抗，依洛尤單抗）與對照組（安慰劑和/或其他降脂藥物）的有效性與安全性的臨床2，3期研究共39項，共納入66478例血脂異常和/或確診的ASCVD患者，其中35896例患者接受PCSK9i治療（使用阿利西尤單抗14639例，使用依洛尤單抗21257例），30582例為對照組，中位加權(quán)隨訪時間為2.3年；研究結(jié)果顯示：PCSK9i僅有阿利西尤單抗觀察到全因死亡風(fēng)險降低。
圖7
而在ODYSSEY-OUTCOMES研究13，阿利西尤單抗組不僅顯著降低心血管主要終點事件15%，且是目前唯一觀察到全因死亡下降相關(guān)的PCSK9i（圖8）：
圖8
總結(jié)
1)ACS患者降脂治療靶目標(biāo)越來越低，他汀類作為首選藥物，較難滿足臨床需求，在中國人群中尤為顯著
4)聯(lián)合降脂的概念很重要，聯(lián)合降脂的正確方法更重要。
參考文獻(xiàn)：
1. JAMA. 2016 Sep 27;316(12): 1289-97.
2. Curr Cardiol Rep.2020 Jun 19; 22(8): 66.
3.Eur Heart J. 2016 Oct 14; 37(39): 2999-3058.
4.Eur Heart J. 2020Jan 1; 41(1): 111-188.
5.中國循環(huán)雜志, 2016, 31(10):937-953.
6.中國循環(huán)雜志, 2020, 35(10):941-947.
7..Circulation. 2019 Jun 18; 139(25): e1082-e1143.
8. Zhao SP,Yu BL,Peng DQ,et al.The effect ofmoderate-dose versus double-dose statins on patientswith acute coronarysyndrome in China: Results of the CHILLAS trial.Atherosclerosis, 2014, 233(2): 707-12.
9．中華心血管病雜志, 2016, 44(8):665-670
10. Eur Heart J. 2013 May; 34(17): 1279-91.
11. N Engl J Med.2017 May 4; 376(18): 1713-1722.
12. Int J Cardiol.2015 Dec 15; 201: 247-52.
13.N Engl J Med. 2018Nov 29; 379(22): 2097-2107.
14. Eur Heart J. 2019Jul 3; ehz430.
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