目的
探討環(huán)孢素A(cyclosporine A，CsA)聯(lián)合腎上腺皮質(zhì)激素、羥氯喹治療原發(fā)性干燥綜合征并難治性血小板減少 癥的療效及不良反應(yīng)。
方法
對15例原發(fā)性干燥綜合征并難治性血小板減少癥患者，應(yīng)用環(huán)孢素A 5 mg·kg/d聯(lián)合腎上腺皮質(zhì)激素、羥氯喹治療。用藥期間定期檢查血象、肝腎功能、血壓，觀察不良反應(yīng)。結(jié)果：與治療前相比，治療后血小板計數(shù)明顯升高(P<O.01)，總有效率86.6％，其中顯效率33.3％，良效率53.3％，不良反應(yīng)輕。
結(jié)論
CsA聯(lián)合腎上緣皮質(zhì)激素可作 為治療原發(fā)性干燥綜合癥并難治性血小板減少癥一種有效方法，并且在大多數(shù)患者其毒副反應(yīng)輕微，可以耐受。
環(huán)孢素A(cyclosporine A，CsA)是近年應(yīng)用于治療各種免疫性疾病的新型免疫抑制劑。在血液病 中其主要是用于治療再生障礙性貧血，并有一定的療效。目前關(guān)于原發(fā)性干燥綜合征(primary Sjogrens’s syndrome，PSS)合并難治性重度血小板減少 癥的治療國內(nèi)外鮮有報道．我們用CsA治療15例 PSS并難治性血小板減少癥取得了良好的療效，現(xiàn)報告如下。
1資料與方法
1.1 一般資料
共15例患者，均為女性，年齡23 ～68歲，平均42.6歲。所有患者均符合2002年 PSS國際診斷標準，并同時符合下列條件：①血小板計數(shù)≤35×109/L。②病程≥2個月。③近期無其他引起血小板減少原因。④均經(jīng)大劑量糖皮質(zhì)激素(0.5 g/d，連用3 d或0.5 g/d，連用3 d間隔7～10 d后再用3 d)沖擊治療，激素減量后血小板數(shù)下降；用一般免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺、長春新堿)、免疫球蛋白(20 g/d×3～5 d)、羥氯喹治療2 周無效。⑤均未行切脾術(shù)。所有病例治療前均有皮膚瘀點或紫癜；其中月經(jīng)量增多9例，不規(guī)則陰道出 血2例，鼻衄1例，牙齦出血3例，口腔黏膜血皰2 例。15倒骨髓穿刺結(jié)果均提示：骨髓增生活躍到明顯活躍，粒、紅兩系正常，全片可見巨核細胞7～224個，均有成熟障礙現(xiàn)象，骨髓活檢均未見明顯異常。
1.2治療方法
KDIGO關(guān)于IgAN治療，推薦尿蛋白>1g/d，應(yīng)用RAS阻斷劑(ACEI或ARB類藥物)并根據(jù)血壓調(diào)整藥物劑量，以達到將尿蛋白降至<1 g/d的目標。
國內(nèi)一項Meta分析表明，RAS阻斷劑的應(yīng)用可顯著降低IgAN蛋白尿水平、保護腎臟功能[11]。目前認為，RAS阻斷劑治療要達到最佳療效，需逐漸加量，直至達到最大耐受劑量。
1.3觀察項目
治療期間主要觀察臨床出血情況， 每周查出凝血4項(凝血酶原時間、部分激活凝血酶 原時間、凝血酶時間、纖維蛋白原)1次、血常規(guī)1～2 次，記錄血小板數(shù)量變化；定期監(jiān)測患者血壓，血糖，肝、腎功能、血電解質(zhì)、并觀察有無感染情況。
1.4 療效評定標準
按第2屆全國血液學學術(shù)會議制定的療效標準：①顯效，血小板>100×109/L，出血癥狀停止；②良效，血小板50～100×109/L，出血 癥狀停止；③無效，血小板<50×109/L。
1.5統(tǒng)計學方法
數(shù)據(jù)均以x±s表示，治療前后各點均數(shù)比較采用重復測量方差分析。顯著性水準為 0．05。統(tǒng)計分析在SPsS 11.0統(tǒng)汁軟件包上完成。
2 結(jié) 果
2.1 療效
15例中顯效占33.3％(5/15)，良效占 53.3％(8/15)，無效占13％(2/15)，總有效率 86.6％。白細胞、血紅蛋白在治療期間無明顯變化。
2.2 血小板計數(shù)變化
加用CsA治療后前2周血 小板計數(shù)無明顯變化，1個月后血小板計數(shù)開始明顯上升，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。
2.3 不良反應(yīng)
15例治療半年后出現(xiàn)高血壓2例。高血糖2例，多毛癥2例，經(jīng)予降壓、降糖等對癥 治療后血壓、血糖正常。治療過程中均無明顯食欲 減退等消化道不良反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)有明顯肝腎毒性。
3討 論
原發(fā)性干燥綜合征(PSS)是一種慢性自身免疫性疾病，其發(fā)病率在我國人群為0.3％～0.7％，自身免疫因素是難治性血小板減少癥的主要因素， 其機制為CD4細胞活性增強，數(shù)量相對增多，釋放的細胞因子使B淋巴細胞活化、增殖，這種B細胞屬于分化不良或不完全成熟的B淋巴細胞，其本身又有自我激活、增殖的作用，可產(chǎn)生多種自身抗體導致血小板破壞。血小板相關(guān)抗體是導致血小板破壞 的主要抗體。血小板相關(guān)抗體與血小板結(jié)合后可以 激活補體或通過單核一巨噬細胞介導的吞噬作用導 致血小板破壞。血小板相關(guān)抗體還可以直接和巨核 細胞結(jié)合，影響其生長成熟，導致巨核細胞成熟和血 小板牛成障礙。環(huán)孢素A的主要作用是抑制細胞介導的免疫反應(yīng)，抑制T細胞生成腫瘤壞死因子(TNF)和白細胞介素一2(IL-2)等造血負調(diào)控因子，阻斷細胞毒性T細胞對IL-2的反應(yīng)性激活。還可以阻斷IL-2R的表達，抑制細胞毒性T細胞的分化而 造成有利于CD8 細胞增殖的環(huán)境。從而使CI)8 細 胞對B淋巴細胞的抑制作用增加，減少B細胞產(chǎn)生 抗血小板抗體，且對T抑制細胞缺乏抑制。
目前臨床上尚缺乏關(guān)于治療原發(fā)性干燥綜合征 并難治性重度血小板減少癥的大規(guī)模隨機對照研究。治療原則主要參考紅斑狼瘡血小板減少及特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)的治療經(jīng)驗。治療目標是使血小板維持在安全水平內(nèi)(PLT≥50×109/L)。主要包括應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和靜脈給免疫球蛋白。大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療在短期內(nèi)療效顯著，缺點為減量后無法長期維持療效，且長期用大劑量糖皮質(zhì)激素易并發(fā)感染、高血糖、高血壓、骨質(zhì) 疏松等不良反應(yīng)。靜脈給免疫球蛋白的作用時間短、易復發(fā)、且費用昂貴。許多患者難以長期接受。 環(huán)磷酰胺和長春新堿因其性腺、骨髓抑制及周圍神經(jīng)炎等高發(fā)不良反應(yīng)，且提升血小板的療效欠佳而在臨床應(yīng)用中受到限制。國外報道，用環(huán)孢素A 治療難治性免疫性血小板減少性紫癜等免疫性血液病有一定的療效。國內(nèi)也有報道CsA治療17例 難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜，劑量為4 mg·kg/d，療程3個月，總有效率52.9％。 本研究采用糖皮質(zhì)激素、小劑量CsA 5 mg·kg/d、羥氯喹組成的聯(lián)合方案治療15例PSS合并難治性重度血小板減少癥患者，該組病例骨髓活檢均未見明顯異常，說明血小板減少并非骨髓造血障礙所致，因此抑制過度的自身免疫反應(yīng)是治療的關(guān)鍵。 Kappers等用大劑量環(huán)孢素A(5～8 mg·kg/d)聯(lián)合強的松治療難治性ITP，結(jié)果毒副反應(yīng)嚴重，30％的患者因此而停止治療。本研究采用小劑量CsA聯(lián)合強的松30～50mg/d治療難治性血小板減少癥取得了較好的療效，總有效率86.6％。 而且不同于環(huán)磷酰胺及長春新堿等傳統(tǒng)免疫抑制劑的是CsA無骨髓、性腺抑制，外周神經(jīng)炎等毒副反應(yīng)，對肝腎功能影響小,尤其不影響生殖功能，適合年輕有生育要求患者。因此我們認為激素聯(lián)合小劑量環(huán)胞素A治療干燥綜合征并難治性血小板減少癥是一種有效方法。
參考文獻
陳莉瑩,孫華瑜,巫斌等.環(huán)孢素A治療原發(fā)性干燥綜合征并難治性血小板減少癥[J].中國臨床醫(yī)學,2008,15(6):902-903.
