原作者Daniel A. Arber, MD，
譯者：浙江蘭溪市人民醫(yī)院 葉向軍
譯自Hematopathology, 2nd ed第836-840頁(yè)
譯者說(shuō)明：本人所譯章節(jié)的作者即2016版WHO“藍(lán)皮書”中髓系腫瘤分類介紹與概要一章的作者，所以能夠在WHO已經(jīng)確定內(nèi)容但仍沒(méi)有印刷出來(lái)前引用新版WHO分類，而且對(duì)新版WHO髓系分類原則最具權(quán)威性。本譯稿只作學(xué)術(shù)交流，與出版等利益無(wú)關(guān)。
該章作者即新版WHO的“髓系腫瘤分類介紹與概要”一章作者
不符合伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常AML、伴骨髓增生異常相關(guān)AML（AML-MRC）、治療相關(guān)髓系腫瘤或唐氏綜合征相關(guān)髓系腫瘤定義的AML病例即考慮為非特定類型AML（AML，NOS）。2016年WHO分類中有若干AML，NOS亞型，其中大部分缺乏能使其歸類為特定疾病類型的細(xì)胞遺傳學(xué)或臨床特征，這些AML，NOS亞型被認(rèn)為是形態(tài)學(xué)亞型。因?yàn)檫@些形態(tài)學(xué)亞型缺乏臨床或生物學(xué)意義，AML，NOS的形態(tài)學(xué)再分類不是必需的（is not essential）。例外的是紅白血病和急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化，它們由不同的標(biāo)準(zhǔn)定義。大多數(shù)AML，NOS的形態(tài)學(xué)亞型是用之前的FAB標(biāo)準(zhǔn)定義的，除了骨髓原始細(xì)胞計(jì)數(shù)20％足以診斷急性白血病（FAB分類需30％）。（譯者注：由此可推ALL的20％標(biāo)準(zhǔn)是恰當(dāng)?shù)模┮驗(yàn)榱魇郊?xì)胞免疫分型是現(xiàn)代實(shí)踐的常規(guī)作法，AML，NOS再分亞型不要求細(xì)胞化學(xué)檢查，盡管它們可能在某些病例中可能提供有用的信息。
AML，NOS亞型的臨床和遺傳學(xué)特征的資料很少。因?yàn)椴煌愋偷腇AB病例中有許多現(xiàn)在已經(jīng)歸入其他獨(dú)立的AML病種，以前FAB亞型的流行病學(xué)和臨床相關(guān)性的研究現(xiàn)在沒(méi)用了。AML，NOS作為一個(gè)群體，代表約40％的成人AML，較AML-MRC發(fā)病更年輕，并且預(yù)后中等。這一類別包括許多正常核型的AML病例，突變分析可能是本組最有預(yù)后價(jià)值的預(yù)測(cè)指標(biāo)。伴NPM1或CEBPA雙等位基因突變病例，應(yīng)屬于伴NPM1突變AML或伴CEBPA雙等位基因突變AML病種，而不是AML，NOS。雖然AML，NOS病例形態(tài)學(xué)再分型不是必需的（is not necessary），在這些病例中基因突變套組可能協(xié)助預(yù)測(cè)疾病預(yù)后。
微分化型AML
AML伴最少的分化，缺乏能確定為髓系的細(xì)胞學(xué)和細(xì)胞化學(xué)證據(jù)的原始細(xì)胞≥20%，但免疫表型表明為髓系。原始細(xì)胞缺乏顆?；駻uer小體，并可與原始淋巴細(xì)胞相混淆。原始細(xì)胞髓過(guò)氧化物酶或蘇丹黑B（<><>RUNX1（AML1）突變和ETV6突變或缺失，現(xiàn)在新發(fā)的RUNX1突變病例應(yīng)歸入AML伴 RUNX1突變這一臨時(shí)WHO病種。
不伴成熟型AML
不伴成熟型AML的定義是骨髓細(xì)胞化學(xué)法過(guò)氧化物酶或蘇丹黑B陽(yáng)性且非特異性酯酶陰性（<><>免疫表型特征。
伴成熟型AML
伴成熟型AML可能是AML，NOS中最常見(jiàn)的形態(tài)學(xué)類型。細(xì)胞化學(xué)特征顯示與不伴成熟型AML相同，骨髓原始細(xì)胞≥20%；但不同的是早幼粒及以后階段細(xì)胞>10％NEC。原始細(xì)胞含有胞質(zhì)顆?；駻uer小體更常見(jiàn)，但沒(méi)有表現(xiàn)出特定的細(xì)胞遺傳學(xué)異常或免疫表型特征。
急性粒單細(xì)胞白血病
在急性粒單細(xì)胞白血病（AMML）中，原始粒細(xì)胞+原單核細(xì)胞+幼單核細(xì)胞≥20%，20%-79%ANC為單核系，通常由非特異性酯酶染色陽(yáng)性來(lái)證明；不過(guò)，形態(tài)學(xué)能識(shí)別出為明顯單核細(xì)胞系列時(shí)，沒(méi)有必要靠細(xì)胞化學(xué)檢查來(lái)診斷。外周血可出現(xiàn)許多單核細(xì)胞并可酷似MDS / MPN，尤其是慢性粒單細(xì)胞白血病。骨髓中可見(jiàn)不同比例的粒細(xì)胞和單核細(xì)胞分化。AMML與伴成熟型AML區(qū)別的主要標(biāo)準(zhǔn)是伴單核細(xì)胞特征的腫瘤細(xì)胞比例，總共須≥20％。AMML的免疫表型一般反應(yīng)白血病細(xì)胞的雙重分化模式，一些群表達(dá)相當(dāng)?shù)湫偷乃柘悼乖渌磉_(dá)更多的單核細(xì)胞抗原，包括CD14和CD64。
骨髓中幼單核細(xì)胞與異常單核細(xì)胞的仔細(xì)識(shí)別對(duì)于區(qū)分急性粒單細(xì)胞白血病與慢性粒單細(xì)胞白血病至關(guān)重要。幼單核細(xì)胞仍保留細(xì)致的染色質(zhì)，不清楚的核仁，核輕微折疊，反應(yīng)出它們的幼稚性質(zhì)。相比之下，慢性粒單細(xì)胞白血病的不成熟樣表現(xiàn)的異常單核細(xì)胞染色質(zhì)更聚集且核輪廓一般比較折疊或旋繞。在新診斷時(shí)，外周血涂片可能無(wú)法區(qū)別慢性粒單細(xì)胞白血病和急性粒單細(xì)胞白血病。要診斷，與骨髓檢查結(jié)果關(guān)聯(lián)必不可少，因?yàn)锳MML的不成熟細(xì)胞群在骨髓中更容易識(shí)別。無(wú)可靠區(qū)別的免疫表型，因?yàn)橛讍魏思?xì)胞通常缺乏CD34。
急性原始單核細(xì)胞和單核細(xì)胞白血病
急性原始單核細(xì)胞和單核細(xì)胞白血病骨髓中原始細(xì)胞+幼單核細(xì)胞≥20%，且形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)或免疫表型檢查有單核特征的細(xì)胞≥80%ANC（圖46-15）。可以通過(guò)單核細(xì)胞的成熟性進(jìn)一步細(xì)分：原始單核細(xì)胞占單核系細(xì)胞≥80％時(shí)認(rèn)為是急性原始單核細(xì)胞白血病，細(xì)胞顯示單核細(xì)胞性成熟且原始單核細(xì)胞<>
圖46-15 急性單核細(xì)胞白血病。原始細(xì)胞可有圓形或更為單核細(xì)胞樣折疊的胞核和胞質(zhì)空泡。圖46-14中的白血病也有單核細(xì)胞特征，但先前治療史使其不屬于AML，NOS。
急性原始單核細(xì)胞和單核細(xì)胞白血病免疫表型的特征是表達(dá)單核細(xì)胞分化抗原，但表達(dá)的模式不定。兩種亞型都經(jīng)常缺乏CD34，但可表達(dá)CD117。通常表達(dá)HLA-DR，CD13和強(qiáng)CD33，伴CD15和CD65。通常情況下，至少存在2個(gè)單核細(xì)胞分化標(biāo)記，包括CD14，CD4，CD11b，CD11c，CD64，CD68，CD36，溶菌酶和CD163。異常表達(dá)CD7和CD56也不罕見(jiàn)。急性單核細(xì)胞白血病髓過(guò)氧化物酶可能弱陽(yáng)性。免疫組化可顯示為CD68和溶菌酶陽(yáng)性，但這些都是相對(duì)非特異性的。CD163似乎是單核細(xì)胞系較為特異性的標(biāo)記物，但可能不太敏感。
原始單核細(xì)胞和單核細(xì)胞白血病與臟器腫大，淋巴結(jié)腫大，以及其他組織浸潤(rùn)的高發(fā)病率有關(guān)。在許多病例中，白血病結(jié)果的第一個(gè)臨床表現(xiàn)是由髓外組織浸潤(rùn)引起的。盡管這些臨床特征看似獨(dú)特，但急性原始單核細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病的診斷并無(wú)預(yù)后意義。
急性紅白血病
急性紅白血病主要由紅系細(xì)胞組成，現(xiàn)在的定義不包括原粒細(xì)胞的增加。歷史上認(rèn)可的紅白血病有2種亞型，并包括在2008年WHO分類中，但在2016年分類中只含1種，即純紅系白血病，見(jiàn)表46-14。
表46-14 急性紅白血病的重要特征
過(guò)去定義的紅/粒系型急性紅白血病，即骨髓紅系前體細(xì)胞（有核紅細(xì)胞）≥50％，原始粒細(xì)胞≥20％（非紅系細(xì)胞），已被剔除。（圖46-16）。大多數(shù)符合這些標(biāo)準(zhǔn)的患者有全血細(xì)胞減少和血液中出現(xiàn)有核紅細(xì)胞。骨髓中以幼紅細(xì)胞為主。有突出的紅系增生，以及包括類巨幼變和核碎裂等核發(fā)育異常的紅系病態(tài)造血特征。幼紅細(xì)胞可含過(guò)碘酸-希夫反應(yīng)陽(yáng)性的胞質(zhì)空泡。常顯示全髓增殖伴顯著的巨核細(xì)胞和血小板異常。當(dāng)2系或多系細(xì)胞>50％以上呈病態(tài)造血，而且髓系原始細(xì)胞≥20％骨髓有核細(xì)胞的病例應(yīng)該根據(jù)多系病態(tài)造血分類為AML-MRC。骨髓和血液中原始細(xì)胞比例<>
圖46-16 紅系為主的骨髓增生異常綜合征以前診斷為急性紅白血病。大多數(shù)細(xì)胞為病態(tài)造血的紅系前體細(xì)胞，伴散在的原粒細(xì)胞（箭頭）。原粒細(xì)胞占所有骨髓有核細(xì)胞<>
AML，NOS類型中急性紅系白血病僅剩罕見(jiàn)的純紅系白血病病例。在這些病例中，紅系是唯一明顯的急性白血病成分，無(wú)明顯原始粒細(xì)胞成分。腫瘤細(xì)胞主要或者全為原紅細(xì)胞和早期早幼紅細(xì)胞（圖46-17）。這些細(xì)胞必須占骨髓有核細(xì)胞的80％以上，伴原紅細(xì)胞至少占骨髓有核細(xì)胞的30％。有核紅細(xì)胞通常流式細(xì)胞分析CD34和HLA-DR呈陰性，缺乏髓系相關(guān)抗原。較成熟者表達(dá)血紅蛋白A和血型糖蛋白。較不成熟的紅系祖細(xì)胞CD36可陽(yáng)性。某些病例還可表達(dá)巨核細(xì)胞標(biāo)記物，如CD41和CD61，這些病例可能無(wú)法區(qū)分是紅系還是巨核系。Ｅ-鈣黏蛋白染色可能對(duì)定量較不成熟的紅系細(xì)胞有用。
圖46-17 純紅系白血病。這種罕見(jiàn)的白血病顯示純粹的伴胞質(zhì)空泡的不成熟紅系細(xì)胞群增殖，無(wú)原始粒細(xì)胞增殖。這些細(xì)胞占外周血和骨髓細(xì)胞的 80％以上，并表達(dá)紅系相關(guān)標(biāo)記物血紅蛋白和血型糖蛋白。
紅系白血病、AML-MRC和MDS常有明顯重疊，但紅/髓系亞型剔除后消除了與AML-MRC的一些混淆。在這些疾病中常見(jiàn)骨髓增生異常相關(guān)的細(xì)胞遺傳學(xué)常和多系病態(tài)造血。曾有人提出另外增加一種紅白血?。╡rythroleukemia）其中骨髓含≥30％原粒細(xì)胞和≥30％的紅系前體細(xì)胞，但這種病例最好診斷為其他類別，如AML-MRC。純紅系白血病，還必須與一些表現(xiàn)為紅系明顯異常增生的非腫瘤性疾病區(qū)別開來(lái)，如維生素B12或葉酸缺乏導(dǎo)致的巨幼細(xì)胞貧血，砷引起的重金屬中毒，藥物作用，先天性紅細(xì)胞生成異常以及給予外源性促紅細(xì)胞生成素。
急性原始巨核細(xì)胞白血病
急性原始巨核細(xì)胞白血病的定義為，骨髓原始細(xì)胞≥20%，其中原始巨核細(xì)胞>50%，不符合唐氏綜合征相關(guān)髓系腫瘤、AML伴t(1;22)(p13.3;q13.1)、AML伴t(3;3)(q21.3;q26) 或inv(3)、或者AML-MRC標(biāo)準(zhǔn)的患者。應(yīng)用這些標(biāo)準(zhǔn)后，AML，NOS的急性原始巨核細(xì)胞白血病類型是罕見(jiàn)的。在血液和骨髓涂片中，原始巨核細(xì)胞通常為中到大的細(xì)胞，伴高核質(zhì)比。核染色質(zhì)致密，均勻。核仁不一定突出。胞質(zhì)少至中等，可有空泡。常見(jiàn)不規(guī)則的胞質(zhì)邊界，偶爾存在類似血小板出芽的突出?？梢?jiàn)介于低分化原始細(xì)胞與可辨認(rèn)的微小巨核細(xì)胞之間的過(guò)渡形態(tài)。在一些病例中，大多數(shù)的白血病細(xì)胞為小淋巴樣原始細(xì)胞。因?yàn)槌Ｓ欣w維化，骨髓穿刺可能難獲得。環(huán)鉆活檢切片可能揭示未能從骨髓涂片上發(fā)現(xiàn)的巨核細(xì)胞分化的形態(tài)學(xué)證據(jù)。
不能僅靠形態(tài)學(xué)特征鑒定巨核細(xì)胞系，并需要免疫分型或電子顯微鏡和超微結(jié)構(gòu)細(xì)胞化學(xué)。在電子顯微鏡下分化較好的原始細(xì)胞由存在分界膜和牛眼顆粒識(shí)別。超微結(jié)構(gòu)過(guò)氧化物酶活性見(jiàn)于白血病原始巨核細(xì)胞的核膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，顆粒和高爾基復(fù)合體中沒(méi)有。這種超微結(jié)構(gòu)過(guò)氧化物酶反應(yīng)局限性模式可區(qū)別原始巨核細(xì)胞和原始粒細(xì)胞，而且是原始巨核細(xì)胞最早的獨(dú)特、可識(shí)別的特征。流式細(xì)胞分析，原始巨核細(xì)胞髓過(guò)氧化物酶陰性，可以是CD45－、CD34－和HLA-DR－，而CD13或CD33表達(dá)不定?？梢?jiàn)異常表達(dá)CD7。流式免疫分型或用針對(duì)CD41和CD61等巨核細(xì)胞限制性抗原的抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，通常有診斷意義。骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)可能由于存在骨髓纖維化而難以獲得。
急性嗜堿性粒細(xì)胞白血病
急性嗜堿性粒細(xì)胞白血病是一種極為罕見(jiàn)的AML，骨髓原始細(xì)胞≥20%，且為嗜堿性粒細(xì)胞分化。所描述的病例是由嗜堿性的原始細(xì)胞顆粒的形態(tài)學(xué)特征，或僅憑超微結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)嗜堿性粒細(xì)胞特征而確定（圖46-18）。后一標(biāo)準(zhǔn)是有問(wèn)題的，因?yàn)殡娮语@微鏡檢查在急性白血病中未常規(guī)應(yīng)用。這種原始細(xì)胞可能類似于未分化型AML中的原始細(xì)胞，髓過(guò)氧化物酶或蘇丹黑B陰性。流式細(xì)胞分析缺乏CD117（排除肥大細(xì)胞白血病），CD34和HLA-DR表達(dá)不定。CD13和CD33通常陽(yáng)性，且原始細(xì)胞CD123和CD11b通常陽(yáng)性。缺乏CD117而表達(dá)CD203c通常被認(rèn)為對(duì)于嗜堿性粒細(xì)胞系列相當(dāng)具有特異性。在大多數(shù)病例中無(wú)一致的染色體異常，但t(X;6)(p11.2;q23.3)MYB-GATA1似乎經(jīng)常性出現(xiàn)在急性嗜堿性粒細(xì)胞白血病的男嬰中。報(bào)道的急性嗜堿性粒細(xì)胞白血病其他細(xì)胞遺傳學(xué)異常包括t(3;6)(q21;p21)，以及涉及12p的異常。必須排除伴嗜堿性粒細(xì)胞增多的其他白血病，包括AML伴t(6;9)(p23;q34.1)，AML伴BCR-ABL1以及CML急變。
圖46-18 急性嗜堿性粒細(xì)胞白血病。原始細(xì)胞增殖，許多原始細(xì)胞中含有嗜堿性顆粒。該患者無(wú)慢性粒細(xì)胞白血病史并且不符合其他類型急性髓系白血病標(biāo)準(zhǔn)，因此診斷為急性嗜堿性粒細(xì)胞白血病。
急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化（APMF）是一種屬于AML，NOS亞型之一的罕見(jiàn)病。最常見(jiàn)于全血細(xì)胞減少且無(wú)脾腫大的成人中（見(jiàn)表46-15）。骨髓纖維化，并顯示全髓增殖，通常累及不成熟粒細(xì)胞、巨核細(xì)胞和紅系細(xì)胞（圖46-19）。通常因干抽難以進(jìn)行骨髓原始細(xì)胞計(jì)數(shù)，但大多數(shù)病例≥20%。APMF的鑒別診斷包括原發(fā)性骨髓纖維化和其他MPN后期，急性原始巨核細(xì)胞白血病，AML-MRC，MDS伴骨髓纖維化，以及其他伴骨髓纖維化的腫瘤，包括轉(zhuǎn)移瘤。無(wú)脾腫大有助于這種疾病與一些MPN的區(qū)分。由于干抽可能難以用形態(tài)學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)檢查來(lái)排除AML-MRC，但AML-MRC診斷優(yōu)先于APMF。APMF可以從APMF的原始細(xì)胞常表達(dá)CD34以及所有未成熟的3系細(xì)胞而不僅是原始巨核細(xì)胞增殖，來(lái)區(qū)別于急性原始巨核細(xì)胞白血病。APMF具有侵襲性的臨床過(guò)程，臨床發(fā)作較突然，伴發(fā)熱和骨痛，較MDS原始細(xì)胞增多且骨髓纖維化；但在一些病例中，可能無(wú)法區(qū)分是APMF還是MDS伴骨髓纖維化。
表46-15 急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化的重要特征
圖46-19 急性全髓增殖癥伴骨髓纖維化。骨髓被纖維化取代，混和一些不成熟細(xì)胞，包括原始粒細(xì)胞，病態(tài)造血和不成熟的巨核細(xì)胞以及有核紅細(xì)胞?；颊邿o(wú)脾腫大和其他骨髓增殖性腫瘤的特征。
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