轉(zhuǎn)自：《國(guó)際糖尿病》
編者按：口服降糖藥是多數(shù)2型糖尿病患者降糖治療的起始選擇。目前，臨床實(shí)踐中可應(yīng)用的口服降糖藥物種類已達(dá)7種。這些藥物各有特點(diǎn)，正確認(rèn)識(shí)上述藥物并掌握其應(yīng)用注意事項(xiàng)是實(shí)現(xiàn)安全有效血糖控制的重要法寶。但是，臨床實(shí)踐中大家真的用對(duì)、用好這些武器了嗎？人們對(duì)于口服降糖藥物的認(rèn)識(shí)存在哪些常見(jiàn)的誤區(qū)？這些藥物臨床應(yīng)用時(shí)有哪些重要的注意事項(xiàng)？在2019年糖尿病藥品評(píng)價(jià)論壇上，來(lái)自山西省人民醫(yī)院的柳潔教授就此做了專題解析。本刊整理如下。
柳潔教授：山西省人民醫(yī)院
二甲雙胍之認(rèn)識(shí)誤區(qū)與注意事項(xiàng)
二甲雙胍是指南推薦的2型糖尿病治療的首選藥物。國(guó)內(nèi)外糖尿病指南均建議，若無(wú)禁忌證或不耐受，二甲雙胍是治療2型糖尿病的首選藥物和聯(lián)合治療方案中的基礎(chǔ)治療藥物，且應(yīng)一直保留在糖尿病治療方案中。
肝腎損害的擔(dān)憂
臨床實(shí)踐中，人們?cè)趹?yīng)用二甲雙胍時(shí)常擔(dān)心會(huì)導(dǎo)致肝腎損害。實(shí)際上，二甲雙胍并不經(jīng)過(guò)肝臟代謝；即使在特殊人群中也不會(huì)導(dǎo)致肝功能進(jìn)一步損害；不會(huì)導(dǎo)致腎損害及腎功能的進(jìn)行性下降。2016年《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)》明確強(qiáng)調(diào)，二甲雙胍不經(jīng)肝臟代謝，無(wú)肝臟毒性；但肝功能受損會(huì)限制乳酸的清除能力，轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)3倍正常上限或有嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)避免使用二甲雙胍。此外，血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的患者應(yīng)用二甲雙胍時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)肝功能。對(duì)于腎功能不全者，指南推薦根據(jù)估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）的水平調(diào)整二甲雙胍的用量。具體來(lái)說(shuō)，eGFR≥60 ml/min/1.73㎡時(shí)，無(wú)需調(diào)整劑量；處于45~59 ml/min/1.73㎡之間時(shí)應(yīng)減量；＜45 ml/min/1.73㎡時(shí)需禁用。
是否增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)？
JAMA系統(tǒng)分析顯示，二甲雙胍并不會(huì)增加糖尿病患者乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。腎功能受損（eGFR＜45 ml/min/1.73㎡）和低氧血癥患者，應(yīng)避免使用二甲雙胍以免增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。
特殊人群應(yīng)用及其他注意事項(xiàng)
就心力衰竭患者而言，研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可降低心衰風(fēng)險(xiǎn)，改善心衰患者的生存率。不過(guò)，需要治療的充血性心力衰竭是二甲雙胍使用的禁忌證。至于偏瘦及體重正常的患者是否能夠應(yīng)用二甲雙胍，紀(jì)立農(nóng)教授開展的研究顯示，二甲雙胍對(duì)于不同BMI患者均可全面減輕體重，且不具有過(guò)度減重的風(fēng)險(xiǎn)。需注意的是，老年患者應(yīng)用時(shí)需定期監(jiān)測(cè)腎功能；10歲及以上兒童及青少年應(yīng)用時(shí)最高劑量不應(yīng)超過(guò)2000 mg/d；長(zhǎng)期治療時(shí)可同時(shí)補(bǔ)充維生素B12以預(yù)防其缺乏。至于二甲雙胍的胃腸道反應(yīng)與劑量的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)，1000~2500 mg/d二甲雙胍的胃腸道副作用大致相同，并無(wú)劑量-效應(yīng)關(guān)系。
磺脲類藥物之認(rèn)識(shí)誤區(qū)與注意事項(xiàng)
磺脲類藥物（SU）可分為短效制劑和中長(zhǎng)效制劑，那么是否所有的SU低血糖風(fēng)險(xiǎn)都一樣呢？研究發(fā)現(xiàn)，不同SU的低血糖發(fā)生率并不相同。新型SU及緩釋劑型的低血糖風(fēng)險(xiǎn)會(huì)相對(duì)較低。在目前臨床使用的SU中，格列本脲的低血糖風(fēng)險(xiǎn)最高。
既往人們擔(dān)心SU會(huì)加速β細(xì)胞功能衰退，但多項(xiàng)大型研究證實(shí)，SU治療并不會(huì)加速β細(xì)胞功能的衰退。甚至，格列美脲還可改善周圍胰島素的敏感性。那么，SU到底是否會(huì)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)？縱覽現(xiàn)有相關(guān)研究可見(jiàn)，該類藥物的心血管安全性仍存爭(zhēng)論。鑒于目前尚無(wú)以心血管安全為研究終點(diǎn)的相關(guān)臨床研究，該類藥物到底是否增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，不同SU的心血管風(fēng)險(xiǎn)是否存在差異均有待進(jìn)一步研究和確定。
臨床實(shí)踐中，一般情況下不建議SU與胰島素聯(lián)用。對(duì)于尚存胰島素分泌功能的2型糖尿病患者，可考慮SU聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療，但需特別注意體重增加及低血糖問(wèn)題。此外，SU與格列奈類藥物作用機(jī)制相似，不能聯(lián)用。若患者既往有嚴(yán)重低血糖史、預(yù)期生存期較短或合并其他嚴(yán)重疾病，需聯(lián)合SU治療時(shí)應(yīng)選擇降糖作用較溫和、作用時(shí)間較短、低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低的SU，避免使用格列本脲。另外，伴有肝性腦病/腹水/凝血障礙的失代償性肝硬化、嚴(yán)重肝功能不全、ALT＞8~10倍參考值上限或ALT＞3倍上限且血清總膽紅素＞2倍參考值上限時(shí)應(yīng)禁用SU。
α-糖苷酶抑制劑之注意事項(xiàng)
對(duì)于糖苷酶抑制劑和/或非活性成分過(guò)敏者、有明顯消化道和吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者、嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率＜25 ml/min）者需禁用α-糖苷酶抑制劑。此外，應(yīng)用該類藥物時(shí)應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加劑量以減少不良反應(yīng)。若應(yīng)用后發(fā)生低血糖應(yīng)靜注或口服葡萄糖治療。需注意的是，對(duì)于以蛋白質(zhì)和脂肪飲食為主引起的餐后血糖升高，該類藥物發(fā)揮不了作用。另外，鑒于瀉藥、止瀉藥、腸道吸附劑、助消化藥的酶制劑、抗酸藥及考來(lái)烯胺等可削弱該類藥物的療效，應(yīng)用上述藥物者最好換用其他降糖藥。
格列奈類藥物之注意事項(xiàng)
格列奈類藥物必須在有一定胰島素分泌功能時(shí)才能應(yīng)用，否則使用無(wú)效；服用時(shí)需進(jìn)餐服藥。對(duì)藥物的活性成分或任何賦形劑過(guò)敏者、1型糖尿病患者、糖尿病酮癥酸中毒、妊娠和哺乳期女性及兒童、嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)禁用。此外，瑞格列奈及那格列奈在腎功能不全各期無(wú)需調(diào)整劑量。
噻唑烷二酮類藥物之認(rèn)識(shí)誤區(qū)與注意事項(xiàng)
對(duì)于噻唑烷二酮類藥物（TZD），人們最為擔(dān)心的就是其是否會(huì)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)?007年《新英格蘭雜志》發(fā)表的薈萃分析顯示，羅格列酮治療與患者心肌梗死及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。但是，2013年Circulation上發(fā)表的研究得出了不同的結(jié)果。FDA也于2013年11月26日發(fā)表聲明撤回了對(duì)羅格列酮的處方限制?？偟膩?lái)說(shuō)，羅格列酮對(duì)死亡事件和嚴(yán)重心血管事件的長(zhǎng)期影響尚未可知，仍需經(jīng)詳細(xì)研究設(shè)計(jì)的大型隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。2017年ADA指南更新更是新增推薦，基于IRIS研究認(rèn)為吡格列酮有助于降低有胰島素抵抗且有卒中或TIA的非糖尿病患者的卒中及心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。
需注意的是，腎衰時(shí)TZD的代謝不受影響，但會(huì)因?yàn)樗c潴留增加心衰風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)胰島素存在時(shí)，TZD不具備降糖作用，故不用于1型糖尿病患者。此外，其不增加胰島素水平，故單用不引起低血糖。體重增加及水腫是其常見(jiàn)的不良反應(yīng)，尤以與胰島素聯(lián)用時(shí)更明顯。另外，心衰、活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常上限2.5倍及嚴(yán)重骨質(zhì)疏松及骨折病史者，需禁用。
DPP-4抑制劑之注意事項(xiàng)
近年來(lái)，多項(xiàng)有關(guān)DPP-4抑制劑心血管安全性的研究陸續(xù)開展。中國(guó)基于腸促胰素治療藥物臨床應(yīng)用的快速建議指南推薦，其可用于伴有心血管疾病或心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者的降糖治療。但是，需要注意的是，這類藥物可能會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、心力衰竭及也要注意急性胰腺炎發(fā)生。
SGLT2抑制劑之注意事項(xiàng)
新型口服降糖藥物SGLT2抑制劑的作用不依賴于胰島素，降糖之外目前這類藥物已經(jīng)通過(guò)大型臨床試驗(yàn)證實(shí)有確切的心血管保護(hù)作用，也因此備受各大指南推薦。作用機(jī)制使然，其常見(jiàn)明確不良反應(yīng)為泌尿生殖系統(tǒng)感染。應(yīng)用過(guò)程中對(duì)患者出現(xiàn)急性腎損傷、正常血糖性酮癥酸中毒、骨折及下肢截肢等情況需關(guān)注。此外，這類藥物不應(yīng)用于外科手術(shù)患者或嚴(yán)重疾病患者。
作者及專家簡(jiǎn)介
柳潔教授
山西省人民醫(yī)內(nèi)分泌科主任，教授，碩士研究生導(dǎo)師。曾兼任院長(zhǎng)助理，內(nèi)科主任。任中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)第五及第六屆常委、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌醫(yī)師分會(huì)常委、山西省醫(yī)學(xué)會(huì)常務(wù)理事、山西醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌醫(yī)師分會(huì)會(huì)長(zhǎng)、山西省醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病專業(yè)委員及內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)主任委員、《中華糖尿病》雜志副主編、《中國(guó)糖尿病》雜志及《山西醫(yī)藥》雜志編委。
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