碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）已經成為了世界范圍內的醫(yī)療負擔。這類細菌具有分離率高、耐藥率高、感染患者臨床治療失敗率高和病死率高的特征。
研究顯示CRE感染患者的粗死亡率為44%～70%，由CRE引起的菌血癥患者全因病死率高達70%。
對于CRE引起的菌血癥患者，治療方案的選擇以及啟動治療的時間點一直頗具爭議，仁者見仁，智者見智。2018年10月AAC雜志刊登了北京大學人民醫(yī)院檢驗科王輝教授課題組一篇文章，為臨床醫(yī)師治療CRE菌血癥感染提供一定思路。
該文章回顧性收集了2013～2017年中國19個省36家三甲醫(yī)院164例CRE菌血癥感染患者病例，分別以在院病死率，細菌清除失敗率和14天累積生存率作為觀察指標，主要從以下五個方面進行分析：
1. 比較CRE菌血癥感染患者單藥和聯合用藥的預后；
2. 比較攜帶不同酶基因型的CRE（KPC-2、金屬酶和非產碳青霉烯酶）感染患者的預后；
3. 比較CRE耐藥水平的高低（美羅培南MIC值＞8 mg/L 和美羅培南MIC值≤8 mg/L）與患者的預后；
4. 分析早期治療的時間點和不同用藥方案的治療結局；
5．影響CRE菌血癥感染患者預后的危險因素。
一、單藥或聯合？
接受至少一種活性抗菌藥物治療的患者共計98例，其中有78例接受了單一活性抗菌藥物治療，20例接受了聯合活性抗菌藥物治療（聯合活性抗菌藥物治療定義為＞1種活性抗菌藥物治療；單藥活性抗菌藥物治療定義為僅有1種活性抗菌藥物治療）。文章中回顧性分析了不同用藥方案治療CRE菌血癥感染患者的在院病死率（圖一）、細菌清除失敗率（圖二）和14天累積生存率（圖三），其結果分別如下：
【圖一】不同治療方案的CRE菌血癥感染患者的在院病死率
【圖二】不同治療方案的細菌清除失敗率
【圖三】單藥和聯合治療CRE菌血癥感染患者的14天累積生存率
研究發(fā)現無論是在院病死率，細菌清除失敗率和14天累積生存率，聯合用藥效果均優(yōu)于單藥（P<0.05）。
二、攜帶不同酶基因型的CRE菌株（KPC-2、金屬酶和非產碳青霉烯酶）與患者預后
采用PCR對164例CRE菌血癥感染患者分離的CRE菌株進行產酶基因型鑒定。164株CRE中產酶株占87.8%，以 KPC-2、NDM和IMP為主；非產酶菌株占12.2%，以CTX-M和DHA為主。感染產不同酶基因型的CRE菌株的菌血癥患者的14天累積生存率如下（圖四）。
【圖四】攜帶不同酶基因型的CRE菌血癥感染患者的14天累積生存率
研究發(fā)現：產金屬β-內酰胺酶CRE菌血癥感染患者的14天累積生存率顯著高于產KPC-2型酶CRE菌血癥感染患者和非產碳青霉烯酶CRE菌血癥感染患者（P =0.009）。
三、CRE耐藥水平的高低（美羅培南MIC值＞8 mg/L 和美羅培南MIC值≤8 mg/L）與患者預后
分析164例CRE菌血癥感染患者分離CRE菌株的MIC值后發(fā)現無論是在院病死率（圖五），細菌清除失敗率（圖六）和14天累積生存率（圖七），美羅培南MIC≤8 mg/L的CRE菌血癥感染患者比美羅培南MIC>8 mg/L的CRE菌血癥感染患者顯示出更好的預后（P<0.05）。
【圖五】不同耐藥水平CRE菌血癥感染患者的在院病死率
【圖六】不同耐藥水平CRE菌血癥感染患者的細菌清除失敗率
【圖七】不同耐藥水平的CRE菌血癥感染患者的14天累積生存率
四、早期治療的時間點及治療選擇方案
對于CRE感染的防控，強調盡早甄別產酶株，早期干預。
研究發(fā)現恰當治療組14天累積生存率高于非恰當治療組（P=0.022）（圖八）；同時也發(fā)現CRE引起的菌血癥患者在5天內或更短時間內使用至少一種活性抗菌藥物治療效果優(yōu)于使用非活性藥物或在CRE菌血癥后＞5天使用活性抗菌藥物治療效果。（備注：恰當治療定義為菌血癥發(fā)生時5天內啟動至少一種活性抗菌藥物治療；非恰當治療定義為菌血癥發(fā)生時＞5天啟動至少一種活性抗菌藥物治療或接受非活性抗菌藥物治療）
【圖八】恰當治療組和不恰當治療組CRE菌血癥感染患者的14天累積生存率
五、影響CRE菌血癥感染患者預后的危險因素
對164例CRE菌血癥感染患者病例資料采用多因素logistic回歸分析方法。單因素分析發(fā)現死亡組患者Pitt菌血癥評分≥6、出現休克和入住ICU的比率高于存活組患者（P< 0.05）。多因素logistic回歸分析發(fā)現Pitt菌血癥評分≥6，Charlson合并癥指數≥3和感染性休克是CRE引起的菌血癥患者死亡的獨立危險因素。
討論
這篇文獻報道為回顧性研究，具有一定的局限性，其局限性體現在：
1、回顧性研究只是分析了不同藥物治療CRE引起的菌血癥患者的預后，而針對CRE引起的臨床感染的最優(yōu)策略仍無法確定，不能為臨床治療CRE引起的臨床感染提供強有力的證據。
2、多粘菌素B/E在中國尚未上市，關于粘菌素的治療數據缺失。
3、由于研究樣本量小，文章并未分析關于用藥劑量和不同藥物配伍方案的治療預后。
CRE管理的核心問題在于如何快速甄別產碳青霉烯酶菌株，遏制其快速發(fā)展；確定基于標本早期、快速篩查方法和運用全基因組測序等多種方法相結合，對CRE感染暴發(fā)快速溯源其傳播鏈條；探索基于體外MIC，聯合方案下不同藥物組合的治療成功率。
在未來的CRE研究工作中，將從以下幾個方面開展工作：
1、采用前瞻性研究，進一步監(jiān)測CRE的流行趨勢；
2、耐藥元件的傳播機制及進化路線；
3、不同種類的藥物、治療方案、感染類型與預后之間的關系；
4、通過體外聯合殺菌，體內聯合用藥，來確定最優(yōu)組合，開展CRE主動篩查工作、感控和實驗室檢測，做到早發(fā)現、早診斷和早治療。
參考文獻 （可上下滑動瀏覽）
Xiaojuan Wang#, Qi Wang#, Bin Cao, Shijun Sun, Yawei Zhang, Bing Gu, Binbin Li, Kang Liao, Feng Zhao, Liang Jin, Chunmei Jin, Chunxia Yang, Fengyan Pei, Zhijie Zhang, Hui Wang*. Retrospective Observational Study from a Chinese Network of the Impact of Combination Therapy versus Monotherapy on Mortality from Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Bacteremia. Antimicrob Agents Chemother. 2019, 63(1): e01511-18.
作者：周朝娥、王曉娟 北京大學人民醫(yī)院
