編前語
特發(fā)性肺纖維化（IPF）是間質(zhì)性肺疾?。↖LD）中最常見和重要的一種類型，但漏診誤診率高。如何提高IPF早期識(shí)別和診斷水平？最有效的早診手段是什么？怎樣建立通暢有效的轉(zhuǎn)診渠道？IPF確診后第1年就開始抗纖維化藥物尼達(dá)尼布治療有哪些好處？12月8日，廣州舉行的第二屆ILD創(chuàng)新引領(lǐng)發(fā)展論壇上，鐘南山院士、代華平教授和張曉教授接受了眾多媒體的采訪。
ILD是SSc患者主要死因，而IPF被稱為「不是癌癥的癌癥」
間質(zhì)性肺疾病（ILD）是一組包含 200 多種不同程度累及肺間質(zhì)和肺泡腔的肺部疾病的總稱。其中，特發(fā)性肺纖維化（IPF）又是ILD中最為常見和重要的一種類型。
據(jù)研究數(shù)據(jù)表明IPF的5年生存率可低于30% [2]，被稱為「不是癌癥的癌癥」。
IPF在國際上近年來的發(fā)病率呈上升趨勢，但醫(yī)生和公眾對(duì)以IPF為代表的間質(zhì)性肺疾病的總體認(rèn)知率低，導(dǎo)致就醫(yī)晚，漏診和誤診率高。
我國由于區(qū)域發(fā)展不均衡，ILD的漏診誤診可能更嚴(yán)重。
而系統(tǒng)性硬化?。ㄓ址Q硬皮?。┦且环N影響結(jié)締組織且無法治愈的罕見的自身免疫性疾病 [6,7,4]。它可引起皮膚和主要器官（如心臟、肺、消化道和腎臟）的瘢痕形成（纖維化），并有可能危及生命 [5,6]。約25%的硬皮病患者在確診后3年內(nèi)出現(xiàn)顯著的肺部受累 [5]。SSc影響肺部時(shí)可引起間質(zhì)性肺疾病（ILD），稱為系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病（SSc-ILD）[5,6]。它是硬皮?。⊿Sc）患者死亡的主要原因，約占死亡人數(shù)的1/3 [6,7]。
研究顯示：在IPF疾病早期（FVC＞70%）即確診第1年就開始抗纖維化藥物尼達(dá)尼布治療，可顯著延長患者生命至56.3個(gè)月
今年9月發(fā)表在歐洲呼吸年會(huì)上的長達(dá)10年的來自歐洲的真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示：在IPF疾病早期（FVC＞70%）即確診第1年就開始抗纖維化藥物尼達(dá)尼布（以下簡稱尼達(dá)尼布）治療，可顯著延長患者生命至56.3個(gè)月，同時(shí)與抗纖維化藥物吡非尼酮相比具有顯著優(yōu)勢。
尼達(dá)尼布已在包括中國在內(nèi)的70多個(gè)國家及地區(qū)獲批用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者，并被證明能夠通過減緩肺功能（用力肺活量）的年下降率，因而延緩疾病的進(jìn)展。
IPF被形象地比喻為「蜂窩肺」，做好三級(jí)預(yù)防早診早治是關(guān)鍵
IPF的治療辦法少，相比其他肺纖維化疾病可導(dǎo)致肺功能下降更快，癥狀加重和進(jìn)展得更快速，主要表現(xiàn)為：氣促、咳嗽，死亡率高。
50歲以上人群較多，男性比女性的比例偏高（2：1-3：1），抽煙人群較多（包括暴露在特殊環(huán)境的如接觸甲醛的人群）。
其5年存活率為30%左右。但是，老百姓對(duì)IPF并不了解，一聽「纖維化」就表現(xiàn)過于緊張。實(shí)際上，很多纖維化并非特發(fā)性，其種類繁多，如：風(fēng)濕病相關(guān)的肺纖維化，自身免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)的肺纖維化，結(jié)節(jié)病的肺纖維化，過敏性肺泡炎的肺纖維化等。
降低病死率的關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。目前90%以上的IPF患者沒有得到早診斷、早治療，IPF的診斷離不開CT檢查，而通過CT檢查再做出明確診斷的多半已是中晚期的患者。
根據(jù)《健康中國行動(dòng)2030》的核心要求，針對(duì)慢性呼吸性疾病的醫(yī)療服務(wù)方式要以「質(zhì)量為中心」轉(zhuǎn)變?yōu)?strong>以「健康為中心」。而醫(yī)生要更加注意一級(jí)預(yù)防、二級(jí)預(yù)防和三級(jí)預(yù)防：
一級(jí)預(yù)防是要跟公共衛(wèi)生、社會(huì)、企業(yè)各方面共同努力，減少大氣污染，減少抽煙，減少職業(yè)暴露，減少家庭有害氣體的暴露；
二級(jí)預(yù)防是臨床醫(yī)生的要害，即對(duì)所有慢性病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)，這是最關(guān)鍵的。
現(xiàn)在，國內(nèi)三甲醫(yī)生最常用的是三級(jí)預(yù)防，讓患者病情保持穩(wěn)定，不讓它繼續(xù)惡化和急性加重是三甲醫(yī)生面臨的主要問題。
醫(yī)生的理念也要「從預(yù)防的觀念出發(fā)去治療」，不是「就治療而治療」。
中國工程院院士，知名呼吸疾病專家鐘南山指出：「IPF的典型表現(xiàn)是『蜂窩肺』，這是比較形象的比喻，實(shí)際上就是纖維化將肺泡破壞所導(dǎo)致的結(jié)果。對(duì)疑似IPF患者來說，如果在剛出現(xiàn)疑似癥狀就被確診并開始治療，對(duì)于延緩疾病進(jìn)展來說是非常重要的。他們應(yīng)及時(shí)進(jìn)行肺功能及胸部CT的隨訪追蹤，當(dāng)感覺氣短、呼吸困難等疑似癥狀時(shí)，需盡早前往大型三甲醫(yī)院的呼吸與危重癥科進(jìn)行診斷，避免錯(cuò)過最佳治療時(shí)間。而健康人群也應(yīng)當(dāng)重視每年一次的體檢，HRCT（高分辨率CT）和肺功能檢查能幫助發(fā)現(xiàn)早期病變。」
IPF誤診漏診率高，「用力肺活量降低」提示有間質(zhì)性肺疾病改變，基層醫(yī)生可考慮轉(zhuǎn)診
IPF之所以容易漏診和誤診，是因?yàn)樘匕l(fā)性肺纖維化的主要癥狀是咳嗽和呼吸困難，咳嗽和呼吸困難是很多疾病都共有的癥狀，尤其是一些慢性呼吸系統(tǒng)疾?。ㄈ缏璺?、哮喘、支氣管擴(kuò)張）或者心血管疾病，如冠心病等。
IPF發(fā)生在老年人的癥狀會(huì)更明顯，如果患者出現(xiàn)咳嗽和氣短，患者自己會(huì)誤認(rèn)為是年紀(jì)大了、肥胖等因素造成。一般來講，病人首先到心血管內(nèi)科門診就診，檢查之后心內(nèi)科醫(yī)生會(huì)建議其到呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，開始可能會(huì)按照常見呼吸疾病來對(duì)待，最終也不一定能正確診斷。直到經(jīng)過放射科的胸片或者CT，才會(huì)被確診為有間質(zhì)性肺疾病。所以，從患者有癥狀到進(jìn)入專科治療，很可能會(huì)耽誤2、3年的時(shí)間。
所以IPF或ILD的診斷要求醫(yī)生需要詢問患者癥狀體征以外，還要根據(jù)影像學(xué)判斷。
無論是胸片還是CT，都會(huì)顯示肺部有彌漫功能的改變，另外還必須要做肺功能檢測，如果患者有彌散障礙或者限制性通氣功能障礙，通過這些就可以診斷是間質(zhì)性肺疾病。
現(xiàn)在肺功能已經(jīng)得到普及，要提倡把它納入常規(guī)體檢之中。在肺功能檢測中可以看患者「用力肺活量」是否降低，如果降低了，就可能會(huì)提示有間質(zhì)性肺疾病改變。
中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)間質(zhì)性肺病學(xué)組組長代華平教授表示：「對(duì)于特發(fā)性肺纖維化（IPF）的治療應(yīng)當(dāng)防患于未然，并注重早期診斷，IPF患者診斷延誤時(shí)間越長，預(yù)后越差，因此應(yīng)該多方面促進(jìn)IPF早期診斷發(fā)展，縮短轉(zhuǎn)診至?？浦行牡臅r(shí)間，開展多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論等進(jìn)行確診。對(duì)于間質(zhì)性肺疾病或IPF診斷和治療經(jīng)驗(yàn)不足的醫(yī)生，推薦將間質(zhì)性肺疾病患者及時(shí)、盡早轉(zhuǎn)診至間質(zhì)性肺疾病診療中心進(jìn)行規(guī)范治療。
我們計(jì)劃在今后3-5年的時(shí)間內(nèi)，在全國范圍內(nèi)建立30-50家間質(zhì)性肺疾病診療中心，通過培養(yǎng)更多專業(yè)化、規(guī)范化的診療團(tuán)隊(duì)，建立系統(tǒng)化的診療平臺(tái)，以及融入更多的臨床研究這三方面來共同來推動(dòng)我國間質(zhì)性診療水平的提高。」
為了幫助患者盡早得到規(guī)范診療，由中國醫(yī)師協(xié)會(huì)主辦的間質(zhì)性肺疾病規(guī)范化診療項(xiàng)目于2018年12月在北京宣布成立，希望通過培育和發(fā)展間質(zhì)性肺疾病規(guī)范診療中心，提高醫(yī)院及醫(yī)生對(duì)以特發(fā)性肺纖維化（IPF）為主的間質(zhì)性肺疾?。↖LD）的認(rèn)知和診療水平，為患者提供高質(zhì)量的醫(yī)療照護(hù)。
首批7家間質(zhì)性肺疾病診療中心（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院、南京鼓樓醫(yī)院、上海市肺科醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，醫(yī)院排名按從北至南順序）已為鄰近各地的基層醫(yī)院樹立起規(guī)范化診療的標(biāo)桿，建立起了明確的轉(zhuǎn)診渠道，幫助患者盡快到診療體系更為完善、規(guī)范的中心就診。
SSc是風(fēng)濕病里的常見疾病，尼達(dá)尼布針對(duì)SSc-ILD新適應(yīng)癥在華提交
系統(tǒng)性硬化病（SSc）
是風(fēng)濕病里并不少見的疾病，屬于風(fēng)濕病中相對(duì)比較重要的病種，最大表現(xiàn)是皮膚變硬，病理基礎(chǔ)是纖維化為主的改變。它是一個(gè)系統(tǒng)性的硬化，從表面到內(nèi)臟都會(huì)出現(xiàn)問題。
肺纖維化和肺動(dòng)脈高壓是重要死因，約60%的病人都會(huì)死于這兩個(gè)并發(fā)癥，因?yàn)榛颊呷砀鱾€(gè)地方都可能發(fā)生纖維化，而肺是目前主要被累及臟器和預(yù)后不良的原因。
如果說典型的硬皮病，肯定以皮膚為首發(fā)表現(xiàn)，這樣的病人很容易診斷。但如果患者是臟器損壞，以肺間質(zhì)纖維化作為首發(fā)表現(xiàn)的，往往就比較難診斷，這部分患者占10%-20%。對(duì)這類患者的診斷在臨床上可采用高分辨率CT、B超，或者通過肺活檢來幫助診斷。因?yàn)檫@類患者肺的改變，有點(diǎn)像IPF的病理類型和影像學(xué)特征，在沒有其他硬皮病證據(jù)支持的情況下，很難把它與IPF鑒別，所以經(jīng)常會(huì)造成誤診。皮膚變硬，從遠(yuǎn)端往近端發(fā)展，這是硬皮病的最大特征，它可以累計(jì)各個(gè)系統(tǒng)，消化、心臟、肺、腎臟等。
中國醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕病分會(huì)副會(huì)長、廣東省人民醫(yī)院風(fēng)濕內(nèi)科科主任張曉教授表示，對(duì)于疑似SSc-ILD患者，高分辨率CT（HRCT）仍然是臨床上的一個(gè)最重要的手段，其簡便、易行、無創(chuàng)。B超、肺活檢也是幫助診斷的重要手段。結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)，她歸結(jié)為以下三點(diǎn)：SSc-ILD歸屬于結(jié)締組織病，一般會(huì)具備「免疫色彩」特征（抗體陽性或雷諾現(xiàn)象）；SSc-ILD患者會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛/皮膚改變等，但I(xiàn)PF患者不太可能出現(xiàn)這些臨床表現(xiàn)；SSc-ILD患者的病理活檢上有大量的淋巴細(xì)胞浸潤或淋巴灶的形成，新舊病變類型同時(shí)呈現(xiàn)，錯(cuò)綜復(fù)雜，而IPF患者則不太會(huì)出現(xiàn)這些現(xiàn)象。
在治療方面，對(duì)于呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科來講，SSc如果沒有肺的改變的話，用免疫抑制劑就可以；如果是硬化和肺間質(zhì)病變、特發(fā)性肺間質(zhì)病變，就要治療原發(fā)病。既要控制本病，也要控制肺纖維化的進(jìn)展，力求達(dá)到雙重達(dá)標(biāo)。
在臨床上，抗纖維化治療并沒有療效確切的藥物，近幾年靶向治療藥物尼達(dá)尼布在我國獲批用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF），今年6月其SSc-ILD的適應(yīng)癥也在國內(nèi)提交上市申請(qǐng)了，這對(duì)硬皮病患者是一個(gè)利好消息。風(fēng)濕科講的「雙重達(dá)標(biāo)」，控制本病是一個(gè)方面，肺的治療是另一個(gè)方面，尤其是在控制本病效果達(dá)不到醫(yī)生和病人期望值的時(shí)候，一定需要有一個(gè)藥物去控制病人的纖維化進(jìn)展，或者阻止一直往惡化的方向發(fā)展。
SSc患者60%左右的死亡都是因?yàn)榉卫w維化導(dǎo)致的，尼達(dá)尼布此項(xiàng)新適應(yīng)癥獲批之后，可能會(huì)對(duì)SSc患者中肺纖維化導(dǎo)致的死亡有所降低。
從機(jī)理角度講，尼達(dá)尼布是酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)于整個(gè)發(fā)病機(jī)制較前的途徑會(huì)起到抑制作用，無論是肺間質(zhì)纖維化的啟動(dòng)，免疫啟動(dòng)的途徑上，或者是硬皮病、結(jié)締組織病的治療上，可能會(huì)有所幫助。
此次論壇上獲悉，尼達(dá)尼布的第二個(gè)適應(yīng)癥——系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。⊿Sc-ILD）已經(jīng)于今年9月被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批，同時(shí)被認(rèn)定為美國首個(gè)也是唯一一個(gè)能夠減緩系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。⊿Sc-ILD）患者肺功能下降的藥物。
尼達(dá)尼布SSc-ILD適應(yīng)癥在美國的批準(zhǔn)，基于III期、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)SENSCIS?研究的陽性結(jié)果，是針對(duì)SSc-ILD患者規(guī)模最大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，它共納入了32個(gè)國家和地區(qū)的576例患者（含中國患者），其主要終點(diǎn)是52周期間用力肺活量（FVC）（毫升/年）的年下降率 [3]。結(jié)果顯示：與安慰劑相比，尼達(dá)尼布可減緩SSc-ILD患者的肺功能減退。接受治療的患者中，肺功能下降率降低了44%（根據(jù)52周期間評(píng)估的 FVC測得）[3]。這項(xiàng)研究還評(píng)估了尼達(dá)尼布在SSc-ILD患者中的安全性與耐受性，與安慰劑相比，治療組患者最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率大于或等于5％）為：腹瀉、惡心、嘔吐、皮膚潰瘍、腹痛、肝酶升高、體重下降、疲勞、食欲減退、頭痛、發(fā)燒、背痛、頭暈與高血壓，其中腹瀉為最常見不良反應(yīng)。
張曉教授還表示，雖然尼達(dá)尼布的第一個(gè)適應(yīng)癥并非是針對(duì)風(fēng)濕病人群，但SSc-ILD新適應(yīng)癥今年在美國獲批的消息，還是帶來了極大的積極意義。尤其是在醫(yī)生控制本病治療手段有限的情況下，尼達(dá)尼布有望控制肺部纖維化進(jìn)展，給了醫(yī)患更多信心。期待它的風(fēng)濕病相關(guān)的新適應(yīng)證早日在中國獲批，為中國SSc患者帶來更多獲益。
參考文獻(xiàn) （可上下滑動(dòng)瀏覽）
[1] M.Vasakova,et al.2019 ERS.PA4720
本文完
聯(lián)系客服
