抑郁癥是一種情感障礙性疾病 , 核心癥狀是情感低落、興趣和愉快感缺乏及意志行為減退 , 還包括有不適宜的負罪感、自殺念頭、注意力不集中、失眠、食欲障礙等癥狀。根據(jù)世界衛(wèi)生組織 2001年的報告, 抑郁癥是全球主要致殘原因之一, 其發(fā)病率在不斷上升, 在世界十大醫(yī)療疾病負擔中排名第四, 到 2020年可能上升到第二位(WHO, 2001)。在中國 , 1998年抑郁癥已經(jīng)占據(jù)疾病總負擔的第二位, 雖然預(yù)計到 2020年將會降至第三位, 但其所占比重仍然在增加, 從 6.9%上升到7.2%(費立鵬, 2004)。
抑郁的發(fā)病機制非常復(fù)雜, 一般認為是由社會、環(huán)境和個體三方面因素相互作用引起。目前關(guān)于抑郁發(fā)生機制的假說很多 , 但大都只能解釋某些方面的原因, 除了應(yīng)激性生活事件和個性特征等心理學(xué)解釋, 抑郁癥神經(jīng)生化機制的假說主要有：單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡假說、BDNF假說以及細胞因子假說等。
單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡假說 , 認為抑郁癥是由于患者腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT和去甲腎上腺素(NE)減少所致, 此外還可能與腦內(nèi)多巴胺(DA)功能異常有關(guān), 多種抑郁癥藥物是通過糾正大腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平來產(chǎn)生療效的(易正輝, 方貽儒 , 禹順英, 2010)。神經(jīng)營養(yǎng)因子假說, 認為 BDNF有促進突觸生長、維持神經(jīng)元生存的作用, 各種條件導(dǎo)致腦內(nèi) BDNF缺少、大腦相應(yīng)功能的紊亂則會導(dǎo)致抑郁, 而抗抑郁藥物則是通過增加腦中 BDNF的含量、提高突觸的可塑性和促進神經(jīng)元的生存來發(fā)揮其治療抑郁的效果(顏海鋒, 2010)。抑郁的細胞因子假說認為, 炎癥與抑郁有關(guān), 促炎癥細胞因子能夠引發(fā)抑郁(林文娟, 王東林, 潘玉芹 , 2008)。在實驗水平, 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)促炎癥細胞因子能夠引起大腦功能改變, 類似于抑郁患者中發(fā)生的行為和生物異常, 包括社交退縮、認知損害、快感缺乏、HPA軸活性增加、神經(jīng)傳遞改變以及應(yīng)激原的交叉致敏; 在臨床水平 , 支持抑郁患者固有免疫系統(tǒng)激活的證據(jù)仍然充滿爭議, 但是不斷增加的證據(jù)顯示, 接受重組細胞因子治療的癌癥或病毒感染患者增加了抑郁癥的風(fēng)險(Capuron & Dantzer, 2003)。一些能夠緩解抑郁的藥物具有抗炎癥作用 , 如 TNF抗體和COX2抑制劑, 抗炎癥治療可能是抑郁癥治療的一個新途徑(周寧娜 , 代蓉 , 林青 , 2009; Rook & Lowry, 2008)。
在抑郁患者中, 神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)發(fā)生重大變化?；颊?/span>CNS單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝和傳遞發(fā)生改變, 5-HT、NE、DA以及 GABA系統(tǒng)均出現(xiàn)異常(耿甄彥 , 徐維平, 2009)。患者HPA軸也發(fā)生改變, 皮質(zhì)醇和 CRH水平升高, 甚至?xí)霈F(xiàn)腎上腺皮質(zhì)醇增多癥和糖皮質(zhì)激素抗性(Pace, Hu, & Miller, 2007)。抑郁癥經(jīng)常伴隨著胃腸病, 患者往往存在炎癥, 體內(nèi)促炎癥細胞因子IL-6、IL-1、IFN-γ、TNF-α等水平上升 , 而抗炎癥細胞因子IL-10和TGF-β水平降低 , 或促炎癥細胞因子/抗炎癥細胞因子比率上升(Logan & Katzman, 2005; Rook& Lowry, 2008)。
應(yīng)激性生活事件是引起抑郁的一個重要因素 , 應(yīng)激不僅能影響個體的心理狀態(tài), 還能改變個體的固有免疫和適應(yīng)性免疫, 使得炎癥反應(yīng)增強, 促炎癥細胞因子水平上升, 而這種改變與 HPA軸和交感-腎上腺軸的神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)密切相關(guān)(周寧娜等 , 2009)。除此之外, 應(yīng)激對個體的共生微生物也有明顯的影響。各種形式的應(yīng)激, 不管是心理社會的還是生理物理的, 都能夠改變腸道菌群, 引起乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量減少, 特別是雙歧桿菌對應(yīng)激尤其敏感(Logan & Katzman, 2005; Lyte,Vulchanova, & Brown, 2010)。母親懷孕時受到應(yīng)激也會影響孩子的腸道菌群, 減少乳酸桿菌和雙歧桿菌定植, 這一點在動物實驗中已經(jīng)得到證實(Logan & Katzman, 2005)。
總之, 各種應(yīng)激情況, 可能會改變宿主的正常菌群, 引起宿主炎癥反應(yīng), 影響營養(yǎng)物質(zhì)吸收 , 改變神經(jīng)遞質(zhì)代謝 , 從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂 , 個體出現(xiàn)抑郁癥狀, 這些反過來又降低了個體應(yīng)對心理和生理應(yīng)激的能力 , 使更容易遭受應(yīng)激性生活事件, 從而形成一種惡性循環(huán) (胡敏, 張桂青 , 梁霞 , 2010; Desbonnet, Garrett, Clarke,Bienenstock, & Dinan, 2008; Logan & Katzman, 2005)。神經(jīng), 內(nèi)分泌, 免疫和腸道菌群間也可能存在相互作用。神經(jīng)系統(tǒng)的改變影響了HPA軸, 而 HPA軸與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)(周寧娜等 , 2009), 炎癥狀態(tài)下 , 胃腸道生理發(fā)生改變, 從而引起腸道菌群的改變(Taché & Bonaz, 2007); 腸道微生物改變, 特別是病原微生物入侵也會激活免疫系統(tǒng), 影響 HPA (Eutamene & Bueno, 2007;Sudo, 2006); 此外也有研究表明 , 微生物能夠直接影響大腦, 大腦也能對微生物入侵做出反應(yīng) (Goehler et al., 2007)。神經(jīng) -內(nèi)分泌-免疫-微生物之間彼此相互影響 , 在抑郁癥的發(fā)病中發(fā)揮作用可能是今后需要關(guān)注的熱點之一。
在慢性疾病中 , 患者往往容易出現(xiàn)抑郁癥狀。最近的研究發(fā)現(xiàn), 精神疾病特別是抑郁癥與慢性病的不斷增加有關(guān)。抑郁和慢性病之間的關(guān)系似乎是抑郁促進了慢性病發(fā)展, 而慢性病則加重了抑郁的癥狀。抑郁癥與各種慢性病, 包括哮喘、關(guān)節(jié)炎、心血管病、癌癥、糖尿病和肥胖等都有一定的聯(lián)系(Isolauri et al., 2009), 而這些疾病均與共生微生物有關(guān) (B?ckhed, 2010; Rook & Lowry,2008)。在一些慢性疾病中 , 抑郁的發(fā)病率顯著高于一般水平。如CFS患者往往出現(xiàn)抑郁、焦慮等情緒癥狀(Rao et al., 2009); IBS、IBD患者常常并發(fā)抑郁、焦慮等精神疾病 (Aszalós, 2009); MS患者也往往伴有情感障礙(José Sá, 2008); 甚至肥胖個體抑郁的可能性也高于一般水平 (Rook & Lowry, 2008)。這些抑郁情況可能與共生微生物有關(guān), 已有研究證明 , 這些疾病可能是由共生微生物菌群紊亂所致, 恢復(fù)菌群平衡 , 補充合適的共生微生物, 如益生菌乳酸桿菌、雙歧桿菌、牛分枝桿菌Mycobacterium vaccae、B.fragilis等,可以改善患者的情緒狀況和生活質(zhì)量 (Aragon et al., 2010; Collins et al.,2009; Ochoa-Repáraz et al., 2010a;Ochoa-Repáraz et al., 2010b; Rook & Lowry, 2008)。這些發(fā)現(xiàn)提示了共生微生物與抑郁并發(fā)癥或抑郁癥狀的相互作用。那么 , 在抑郁癥患者中, 微生物到底如何發(fā)揮作用是我們最為關(guān)心的問題。
雖然關(guān)于微生物與抑郁癥的研究并不多 , 但越來越多的臨床實驗提示, 補充益生菌可能是一種新的和有效的抑郁癥治療方法。證據(jù)如下：
1) 在抑郁癥患者中, 也往往會出現(xiàn)胃腸病、過敏等并發(fā)癥(Logan & Katzman, 2005), 對這些并發(fā)疾病的治療即能改善情緒 , 提高生活質(zhì)量分數(shù)。大量臨床實驗已經(jīng)證明, 益生菌治療胃腸病、過敏等具有良好的效果, 且無副作用 (張琳, 2010; Aragon et al., 2010; Collinset al., 2009; Kaur et al., 2009)。因此補充益生菌可能是治療抑郁的一種新方法(Logan & Katzman, 2005)。
2) 抑郁癥患者往往會出現(xiàn)慢性炎癥狀態(tài)。體內(nèi)促炎癥和抗炎癥反應(yīng)失衡, 免疫反應(yīng)偏向于炎癥方向 , 促炎癥細胞因子水平上升而抗炎癥細胞因子水平降低 , 即促炎癥 /抗炎癥細胞因子比率降低; 抗抑郁藥物能夠減輕炎癥 , 改善病情 (Rook & Lowry,2008)。盡管增加抗炎癥細胞因子水平的效果仍有爭議 , 臨床研究證據(jù)表明 , 益生菌具有良好的抗炎癥作用 , 能夠糾正免疫失衡 , 降低促炎癥細胞因子水平 (Desbonnet et al.,2008; O’Mahony, L. et al., 2005)。因此, 益生菌能減輕抑郁癥患者的炎癥情況 , 至少能夠改善那些由細胞因子引起的抑郁癥狀。
3) 抑郁患者 HPA軸對應(yīng)激反應(yīng)增強 , 而動物實驗表明缺少腸道微生物會引起 HPA軸活性增強, BDNF水平降低 , 而補充雙歧桿菌能糾正 HPA軸, 并能增加 BDNF表達(Sudo, 2004)。研究表明 , 益生菌還能減輕應(yīng)激的有害影響 , 調(diào)節(jié) HPA軸, 減少 CRH釋放(Eutamene &Bueno, 2007; Gareau, Jury, MacQueen, Sherman, & Perdue, 2007)。
4) 腸道菌群影響宿主的營養(yǎng)吸收和代謝, 益生菌能促進營養(yǎng)吸收 , 比如碳水化合物的消化吸收, 特別是果糖 , 研究發(fā)現(xiàn)果糖吸收不良與抑郁癥的早期標志有關(guān) (Ledochowski,Widner, Murr, Sperner-Unterweger, & Fuchs, 2001)。色氨酸的代謝與抑郁癥有關(guān) , 色氨酸是 5-HT的前體 , 色氨酸耗竭能引起抑郁(Floc’h, Otten,& Merlot, 2010)。
抑郁癥患者腦內(nèi) 5-HT水平降低, 在感染狀態(tài)下, 微生物可能影響色氨酸代謝 , 通過激活吲哚胺 2,3-雙加氧酶 (IDO),使色氨酸通過犬尿氨酸途徑降解而耗竭色氨酸 , 從而引發(fā)抑郁 , 犬尿氨酸途徑還會產(chǎn)生一些神經(jīng)毒性的代謝產(chǎn)物 , 如喹啉酸 , 能夠損害神經(jīng) (Desbonnet et al.,2008; Floc’h et al., 2010)。而益生菌可降低 IDO活性, 通過增加 5-HT前體色氨酸的可獲得性來最終增加 5-HT水平從而改善情緒(Desbonnet et al., 2008)。
5) 有研究表明, 抑郁癥患者體內(nèi)存在脂質(zhì)過氧化現(xiàn)象(Logan &Katzman, 2005), 而益生菌具有抗氧化能力 , 能夠防止脂質(zhì)過氧化 (Lin & Yen,1999), 這對抑郁可能具有一種保護作用。
6) 抑郁的動物實驗?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn), 補充益生菌能改善抑郁大鼠的情緒狀態(tài) , 影響各種生化指標包括腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、下丘腦 CRF和血漿皮質(zhì)酮、色氨酸代謝途徑中間產(chǎn)物以及細胞因子水平等(Desbonnet et al., 2008; Messaoudi et al., 2010)。補充 B.infantis能夠改善幼年期遭受母子分離的大鼠在強迫游泳試驗 (母子分離試驗和強迫游泳實驗是研究抑郁常用的動物實驗)中的表現(xiàn), 正常化 HPA軸和 BDNF表達(Desbonnet et al.,2010)。
7) 臨床試驗表明, 服用含有益生菌發(fā)酵酸奶, 可以改善情緒低落被試的情緒(Benton, Williams, & Brown, 2006)。最新一項健康志愿者的研究發(fā)現(xiàn) , 補充一種益生菌制劑PF (含L. helveticus和 B. longum)可能對患者的焦慮和抑郁等的一般標志如自我批評分數(shù)和問題解決等具有有益的效果(Messaoudi et al., 2010)。
綜上所述, 補充益生菌可能是治療抑郁癥的一種新的方法或者輔助治療方法, 但具體作用機制方面的研究還需要進一步充實。
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