免疫治療的興起為腫瘤治療注入了“強心劑”，免疫 抗血管生成、免疫 化療等強強聯(lián)合的療法更是成為腫瘤治療新的開拓方向。對晚期胃癌，免疫治療也從后線逐漸推進到前線。
近日，一項由北京大學腫瘤醫(yī)院沈琳教授牽頭開展的“卡瑞利珠單抗聯(lián)合CAPOX方案序貫卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期或轉移性胃及胃食管結合部腺癌”的研究取得了令人鼓舞的結果。這種一線應用“免疫 化療 抗血管生成”的全新模式究竟效果如何呢？
新模式啃“硬骨頭”
胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病人數(shù)多（約占全球胃癌患者的42%）、分期晚（確診時晚期患者比例較高），生存差（晚期胃癌5年生存率僅9.4%），而且三線治療率低，多數(shù)患者很無奈地不得不放棄治療。
胃或胃食管交界部（G/GEJ）腺癌是最常見的胃癌類型。目前，對于人表皮生長因子受體（HER2 ）表達陽性的、無法進行手術切除的晚期G/GEJ癌癥患者，一系列化療聯(lián)合抗HER2藥物的相關臨床研究正在進行中。
而對于HER2陰性的患者，氟嘧啶聯(lián)合鉑類的全身化療仍是一線治療方案。但從治療效果看，客觀緩解率僅為24.5-46.0%，中位總生存期（OS）為8.6-10.7個月。因此，為HER2陰性的G/GEJ腺癌患者探索更為有效的治療方案迫在眉睫。
近年來，越來越多的證據(jù)支持免疫治療在晚期胃癌治療中的可行性。納武利尤單抗（O藥）和帕博利珠單抗（K藥）最初分別在日本和美國獲批用于進展性G/GEJ癌癥的三線治療。
2020年3月，O藥也在中國獲批用于治療接受≥2線全身治療的晚期G/GEJ癌癥。目前的研究正轉向一線應用或集中于聯(lián)合用藥策略。
PD-1抑制劑聯(lián)合化療、PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物作為一線治療G/GEJ腺癌的各項研究在如火如荼地進行，尤其是PD-1抑制劑與抗血管生成藥物的聯(lián)合方案，既增強了療效，又能避免大量的藥物毒性，讓晚期G/GEJ腺癌患者實現(xiàn)“去化療”的維持或序貫治療模式。
沈琳教授牽頭開展的一項II期研究就是對一線應用卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡培他濱與奧沙利鉑(CAPOX)治療后，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼序貫治療晚期或轉移性G/GEJ腺癌的療效及安全性的評估。
研究設計
此次公布的是這項多中心II期研究的隊列1結果。研究共納入48例既往未接受全身治療的HER2陰性的晚期或轉移性G/GEJ腺癌患者。這些患者在接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合CAPOX治療4-6周期后，序貫給予卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療。主要觀察終點為客觀緩解率。
研究結果
48例納入研究的患者，客觀緩解率(ORR)為58.3%，疾病控制率(DCR)達93.8%，緩解持續(xù)時間(DOR)為5.7個月。中位總生存期(OS)為14.9個月，中位無進展生存期(PFS)為6.8個月。研究結果證實了該方案良好的抗腫瘤效果。
具體數(shù)據(jù)如下：
截止到2020年2月29日，仍有4名（8.3%）患者繼續(xù)接受治療，44名（91.7%）患者停止治療（20名患者在卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡培他濱與奧沙利鉑時停止治療，24名緩解接受后續(xù)卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療）。
1). 48例患者中，1例（2.1%）患者達到完全緩解（CR），27例（56.3%）患者達到部分緩解（PR），17例（35.4%）患者實現(xiàn)疾病穩(wěn)定（SD）（圖1）。總體客觀緩解率達58.3%（28/48），疾病控制率達93.8%。
圖1 48例患者近期療效評估
2). 總體而言，43名（89.6%）患者的靶病變較基線有所縮小（圖2）。在對靶病灶的幾次評估中，腫瘤負荷的降低均得以維持（圖3）。發(fā)生反應的中位數(shù)為1.4個月，中位緩解持續(xù)時間為5.7個月（圖4）。
圖2 患者靶病灶較基線變化
圖3 48例患者腫瘤負荷評估
圖4 28例患者（1個CR和27個PR）腫瘤反應持續(xù)時間
3). 截止目前，總體的中位無進展生存期為6.8個月，中位總生存期為14.9個月。預估6、9和12個月總生存率分別為87.5%、72.9%和68.8%（圖4），且與PD-L1表達水平無關。
圖5 整體人群OS、PFS評估
數(shù)據(jù)解讀：
總體良好的客觀緩解率、持久地緩解持續(xù)時間和無進展生存期可能轉化為令人驚喜的總生存期獲益。這一結果對比單獨應用化療（PFS，3.7-5.6個月；OS，8.6-10.7個月）實現(xiàn)了顯著提升，也高于既往PD-1抑制劑聯(lián)合氟嘧啶 鉑類化療方案的結果。這充分說明后續(xù)卡瑞利珠單抗與阿帕替尼的維持治療效果顯著。
整體研究結果證實了一線應用卡瑞利珠單抗聯(lián)合CAPOX治療后，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼序貫治療方案，治療晚期或轉移性G/GEJ腺癌具有良好的抗腫瘤效果。
安全性分析
在安全性方面，最常見的≥3級治療相關不良事件為血小板計數(shù)減少（20.8%）、中性粒細胞計數(shù)減少（18.8%）和高血壓（14.6%）。
1例（2.1%）患者因出現(xiàn)肝功能異常和間質(zhì)性肺病死亡。這一結果與既往報告的化療、單劑卡瑞利珠單抗及阿帕替尼相關的毒性作用一致。盡管常見肝毒性和血液毒性的發(fā)生率略有增加，但與以往報道的PD-1抑制劑聯(lián)合化療方案相比，神經(jīng)毒性發(fā)生率較低。
總體而言，患者對這種聯(lián)合方案耐受性相對較好。
小結
在HER2陰性的晚期或轉移性胃/胃食管交界部腺癌患者中，長期使用的一線化療方案效果較差。此項研究在傳統(tǒng)標準化療方案基礎上增加了卡瑞利珠單抗，并采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼序貫的治療模式，最大限度地提高療效，并降低了藥物毒性。
研究結果顯示，這種聯(lián)合方案作為晚期或轉移性G/GEJ腺癌的一線治療具有良好的抗腫瘤效果，在一定程度上實現(xiàn)了維持或序貫治療的無化療策略，在療效提升的基礎上，不良反應耐受性較好。進一步大樣本的III期臨床研究非常值得期待。
參考文獻
1、Xu J, Zhang Y, Jia R, Yue C, Chang L, Liu R, et al. Anti-PD-1 Antibody SHR-1210 Combined with Apatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma, Gastric, or Esophagogastric Junction Cancer: An Open-label, Dose Escalation and Expansion Study. Clin Cancer Res 2019;25:515-23.
Yasuda S, Sho M, Yamato I, Yoshiji H, Wakatsuki K, Nishiwada S, et al. Simultaneous blockade of programmed death 1 and vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) induces synergistic anti-tumour effect in vivo. Clin Exp Immunol 2013;172:500-6.
3、Yao Y, Deng R, Liao D, Xie H, Zuo J, Jia Y, et al. Maintenance treatment in advanced HER2-negative gastric cancer. Clin Transl Oncol 2020.
4、Bang Y-J, Cho JY, Kim YH, Kim JW, Di Bartolomeo M, Ajani JA, et al. Efficacy of Sequential Ipilimumab Monotherapy versus Best Supportive Care for Unresectable Locally Advanced/Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer. Clin Cancer Res 2017;23:5671-8.
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