同濟(jì)大學(xué)內(nèi)分泌科趙家勝主任
低血鉀高血壓綜合癥(hypokalemic hypertensive syndrome)是臨床工作中的常見(jiàn)病癥，通過(guò)手術(shù)或某些特殊藥物治療能達(dá)到根治或顯著改善病情，關(guān)鍵是找出病因，加某種藥物能夠明顯緩解病情，起到四量撥千斤的功效。應(yīng)丁香園邀請(qǐng)，同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科@趙家勝主任 于6月6日做客微訪(fǎng)談，在線(xiàn)與大家探討了“高血壓伴低血鉀鑒別診斷”。
趙家勝主任對(duì)內(nèi)分泌的基礎(chǔ)理論和專(zhuān)業(yè)知識(shí)掌握全面，擅長(zhǎng)糖尿病的綜合治療，垂體、甲狀腺、腎上腺及其它內(nèi)分泌代謝性疾病的診治。對(duì)高血壓合并低血鉀疾病的鑒別和診治有豐富經(jīng)驗(yàn)。
以下是本次微訪(fǎng)談精彩內(nèi)容匯總：
萬(wàn)古長(zhǎng)青：高血壓和并長(zhǎng)期低血鉀應(yīng)從哪幾方面考慮病因，確定病因后如何治療？
趙家勝：臨床上，高血壓伴低血鉀是比較常見(jiàn)的問(wèn)題，需仔細(xì)詢(xún)問(wèn)發(fā)病年齡、家族史、是否使用過(guò)利尿劑、甘草等藥物，體格檢查尤其要注意是否存在性發(fā)育異常，腹部有無(wú)血管雜音等體征，結(jié)合必要的實(shí)驗(yàn)室檢查方能查明原因，采取相應(yīng)治療措施。鑒別診斷時(shí)需考慮以下病因：
一、原發(fā)性高血壓。
患者使用排鉀利尿劑或由于其它原因如嘔吐、腹瀉、合并糖尿病酮癥酸中毒時(shí)均可能發(fā)生低血鉀，除去病因、補(bǔ)充氯化鉀等治療即可。對(duì)于診斷為原發(fā)性高血壓的患者，如果小劑量利尿劑即可誘發(fā)低血鉀者，要當(dāng)心原發(fā)性醛固酮增多癥的可能。
二、原發(fā)性醛固酮增多癥(原醛)。
原醛并不少見(jiàn)，估計(jì)占所有高血壓患者的5－10%，多數(shù)患者并非因低鉀麻痹而就診，主要表現(xiàn)為難治性高血壓，亞洲患者低血鉀比較常見(jiàn)。對(duì)下列高危人群需考慮原醛可能：伴有自發(fā)性或利尿劑誘導(dǎo)的低鉀血癥的高血壓患者；難治性高血壓患者；中重度高血壓患者(血壓>160/100mmHg)；早發(fā)的高血壓(發(fā)病年齡<20歲)或有原醛家族史的患者；伴腎上腺偶發(fā)瘤的高血壓患者。原醛的診斷包括三個(gè)步驟：1.病例篩查，血漿醛固酮/腎素活性比值(ARR)>20，同時(shí)醛固酮>15ng/dL，進(jìn)入下一步；2.鹽水確診試驗(yàn)：4小時(shí)內(nèi)靜脈輸注生理鹽水2000ml，鹽水輸注后醛固酮<5ng/dL，基本可排除原醛，>10ng/dL基本可確立原醛診斷，5－10ng/dL之間，不肯定，也可能是特醛癥；3.分型診斷：所有患者均行腎上腺薄層CT掃描。年齡<40歲，原醛癥狀明顯，單側(cè)孤立的低密度大腺瘤(>1cm)，對(duì)側(cè)腎上腺形態(tài)正常者，可考慮單側(cè)腎上腺切除。許多病例腎上腺CT可顯示正常、單側(cè)腎上腺肢體增粗、單側(cè)小腺瘤(<1cm)或雙側(cè)大腺瘤，對(duì)這些患者需要行雙側(cè)腎上腺靜脈采血(AVS)，判定為單側(cè)病變者(醛固酮瘤APA或原發(fā)性腎上腺增生PAH)，首選單側(cè)腎上腺切除；判定為雙側(cè)病變者(特發(fā)性醛固酮增多癥IHA)選用藥物－鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(螺內(nèi)酯或依普利酮)治療。家族性醛固酮增多癥(FH)比較罕見(jiàn)，分為2型。Ⅰ型FH又叫糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥(GRA)，發(fā)病機(jī)制是由于同源染色體之間遺傳物質(zhì)發(fā)生不等交換，編碼11β-羥化酶的基因和編碼醛固酮合成酶的基因之間形成一嵌合基因，11β-羥化酶基因啟動(dòng)子3′端(對(duì)ACTH有應(yīng)答)融合到醛固酮合成酶基因的5′端編碼序列當(dāng)中，這種嵌合基因在腎上腺皮質(zhì)束狀帶異位表達(dá)，受ACTH調(diào)控，而不受血管緊張素Ⅱ的調(diào)控，導(dǎo)致醛固酮合成過(guò)多，引起高血壓和低血鉀，用糖皮質(zhì)激素抑制ACTH，可糾正高血壓和低血鉀。Ⅱ型FH，家族遺傳型醛固酮瘤(APA)或特醛癥(IHA)，比Ⅰ型常見(jiàn)，地塞米松不能抑制，GRA基因檢測(cè)陰性。
三、Cushing綜合征伴低血鉀。
垂體Cushing病，很少伴低鉀；腎上腺腺瘤一般會(huì)引起伴低鉀；如果Cushing綜合征患者出現(xiàn)顯著的低鉀血癥和代謝性堿中毒，要考慮異位ACTH綜合征或腎上腺皮質(zhì)癌可能，前者常見(jiàn)于胸腺類(lèi)癌、小細(xì)胞肺癌和胰腺癌等，血ACTH和皮質(zhì)醇可明顯升高，CT可見(jiàn)雙側(cè)腎上腺增生；后者CT可見(jiàn)腎上腺較大占位性病變，皮質(zhì)醇可明顯升高，但ACTH受抑制。治療主要針對(duì)原發(fā)癌腫。
四、表象性鹽皮質(zhì)激素過(guò)多綜合征(apparent mineralocorticoid excess，AME)。
分為先天性或后天獲得性：1.先天性11β羥類(lèi)固醇脫氫酶(11β-HSD2)缺陷；2.甘草甜酸攝入過(guò)多抑制11β-HSD2，如鎮(zhèn)咳祛痰藥復(fù)方甘草合劑和保肝藥甘草酸二胺。11β-HSD2的作用是在腎小管處將皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的皮質(zhì)素，由于11β-HSD2)先天性缺陷或其活性受到抑制，導(dǎo)致皮質(zhì)醇滅活障礙，皮質(zhì)醇可作用于遠(yuǎn)端小管和集合管上的鹽皮質(zhì)激素受體(MR)，引起水鈉潴留，從而引起高血壓、低血鉀。治療上首先要停用相關(guān)藥物，同時(shí)可使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。
五、假性醛固酮增多癥(Liddle綜合征)。
由于腎小管上皮細(xì)胞鈉通道(ENaC)β或γ亞單位基因激活型突變，導(dǎo)致ENaC異常激活，鈉重吸收增加，鉀鉀排泄增多，表現(xiàn)為高血鈉、高血壓、低血鉀、代謝性堿中毒，由于容量擴(kuò)張，導(dǎo)致血漿腎素分泌受抑制，表現(xiàn)類(lèi)似原發(fā)性醛固酮增多癥，但血漿醛固酮水平是低的，因此又叫假性醛固酮增多癥。使用鈉離子通道阻滯劑－阿咪洛利或氨苯喋碇治療有效。
六、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)：
能引起高血壓和低血鉀者包括：11β羥化酶缺陷和17α羥化酶缺陷。11-β羥化酶缺乏時(shí)，皮質(zhì)醇和醛固酮合成途徑均被阻斷，皮質(zhì)醇對(duì)垂體的負(fù)反饋抑制作用解除，ACTH顯著升高，促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)的增生，11去氧皮質(zhì)酮(DOC)生成增多，DOC具有很強(qiáng)的理鹽活性，導(dǎo)致高血壓和低血鉀，同時(shí)雄激素合成途徑亢進(jìn)，雄烯二酮、睪酮和雙氫睪酮分泌增加，在男性表現(xiàn)為性早熟，在女性表現(xiàn)為男性化和假兩性畸形。17-α羥化酶缺乏時(shí)，孕烯醇酮不能轉(zhuǎn)化17羥孕烯醇酮，導(dǎo)致雄激素合成途徑受阻，造成睪酮等雄激素水平低下，在男性(46XY) 表現(xiàn)為男性假兩性畸形，女性(46XX)患者則表現(xiàn)為性幼稚和原發(fā)性閉經(jīng)；17-α羥化酶缺乏時(shí)，孕酮不能轉(zhuǎn)化為17羥孕酮，導(dǎo)致皮質(zhì)醇的合成途徑受阻，血、尿皮質(zhì)醇水平低下，皮質(zhì)醇對(duì)垂體的負(fù)反饋抑制作用減弱導(dǎo)致ACTH顯著升高，升高的ACTH引起腎上腺皮質(zhì)增生和醛固酮合成途徑的亢進(jìn)，醛固酮合成的前體物質(zhì)11脫氧皮質(zhì)酮(DOC)大量堆積，導(dǎo)致高血壓和低血鉀，患者于青春期前就有高血壓和低血鉀，青春期后伴有性發(fā)育異常。使用地塞米松或氫化可的松抑制顯著升高的ACTH可糾正高血壓和低血鉀。
七、繼發(fā)性醛固酮增多癥：
1.腎素瘤(近球旁細(xì)胞腫瘤)：多見(jiàn)于青少年兒童，表現(xiàn)為嚴(yán)重高血壓和低血鉀，血漿腎素活性特高，醛固酮也明顯升高；腎臟CT可見(jiàn)腎實(shí)質(zhì)內(nèi)低密度占位(一般2-3cm左右)；切除腫瘤或單側(cè)腎切除，可根治高血壓。
2.腎動(dòng)脈狹窄：以動(dòng)脈粥樣硬化引起者最常見(jiàn)，表現(xiàn)為頑固性高血壓，部分患者可伴有低血鉀，主要是因?yàn)槟I臟缺血引起腎素分泌增加，引起繼發(fā)性醛固酮增多。腎血管CTA或選擇性腎動(dòng)脈血管造影可確診，單側(cè)狹窄可使用ACEI或ARB類(lèi)抗高血壓藥，雙側(cè)狹窄者禁用此類(lèi)藥物；放射介入治療能減緩高血壓和低血鉀。
wangaiteng：低鉀腎病(hypokalemic nephropathy)機(jī)制：
趙家勝： 長(zhǎng)期慢性低血鉀可引起腎小管和間質(zhì)損害，腎小管濃縮功能障礙可表現(xiàn)為多尿、多飲、煩渴、夜尿增多，也可有蛋白尿，易患腎盂腎炎，少數(shù)可發(fā)展為腎功能衰竭。 低血鉀導(dǎo)致腎病的機(jī)制涉及多個(gè)因素：1.低血鉀時(shí)，K+從細(xì)胞內(nèi)流出到細(xì)胞外，以代償細(xì)胞外K+的不足，而H+則從細(xì)胞外進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)，造成細(xì)胞外堿中 毒，細(xì)胞內(nèi)酸中毒。近端腎小管細(xì)胞內(nèi)酸中毒時(shí)，谷氨酰胺酶活性增加，氨(NH3)的產(chǎn)生增加，這是機(jī)體在發(fā)生低血鉀時(shí)的一種適應(yīng)性改變，通過(guò)NH4+的形 式排泌更多的H+，從而使K+重吸收增加。氨(NH3)的產(chǎn)生增加損害腎小管間質(zhì)，參與間質(zhì)性腎炎的發(fā)生。2. 低鉀引起腎血管收縮、腎髓質(zhì)血流量減少、 腎內(nèi)缺血，與腎內(nèi)血管緊張素Ⅱ和血管內(nèi)皮素生成增多有關(guān)。3.低血鉀時(shí)，腎內(nèi)補(bǔ)體激活，間質(zhì)內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)胞因子(IL-1β、IL-6、TNF- α)產(chǎn)生增加，這些細(xì)胞因子抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)，腎內(nèi)毛細(xì)血管的生成受阻；其它生長(zhǎng)因子，如胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)和轉(zhuǎn)移生長(zhǎng) 因子β(TGF-β)表達(dá)增加，可能參與腎臟肥大、間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展。
whrma：:高血壓合并低血鉀的患者如何與原發(fā)性醛固酮增多癥鑒別，是否與服用利尿藥有關(guān)，低血鉀是怎樣發(fā)生的？
趙家勝： 高血壓合并低血鉀的病因前面已經(jīng)回答過(guò)。原發(fā)性高血壓的診斷必須在排除各種繼發(fā)性高血壓后方能成立，而原發(fā)性醛固酮增多癥為重要的繼發(fā)性高血壓病因之一。 對(duì)于原先診斷為原發(fā)性高血壓的患者，如果使用小劑量利尿劑即可誘發(fā)低血鉀者，要特別注意原發(fā)性醛固酮增多癥的可能，此時(shí)應(yīng)該停用利尿劑至少4周以上，改用 對(duì)腎素和醛固酮測(cè)定影響較小的抗高血壓藥物，如α受體阻斷劑、非二氫吡啶類(lèi)鈣離子通道阻滯劑，然后測(cè)定醛固酮/腎素活性比值 (ARR)，ARR>20~30且血漿醛固酮(ALD)>15ng/dl者，要高度懷疑原醛的可能。然后通過(guò)鹽水確診試驗(yàn)、腎上腺CT、腎上 腺靜脈采血等檢查進(jìn)一步確診和分型。醛固酮分泌增多通過(guò)促進(jìn)遠(yuǎn)端腎小管鈉的重吸收和鉀的排泄，引發(fā)高血壓和低血鉀。以往認(rèn)為低血鉀是原醛的臨床特征，但諸 多臨床研究表明，多數(shù)原醛患者血鉀在正常范圍，因此不能把低血鉀作為原醛診斷的必備條件。
shyjtcm：有碰過(guò)一例高血壓患者合并有甲亢，頻繁發(fā)作低鉀周期性麻痹，請(qǐng)問(wèn)如何鑒別是甲亢引起還是有其他原因？
趙家勝： 甲亢周期性低鉀麻痹(TPP) 是發(fā)生在某些甲亢患者，以發(fā)作性肌無(wú)力和低鉀血癥為特征、甲狀腺毒血癥解除后可自行緩解的離子通道疾病。TPP是周期性麻 痹最常見(jiàn)的病因，尤其多見(jiàn)于亞洲和拉丁美洲年輕男性，該人群中青年男性甲亢患者約10%會(huì)發(fā)生低鉀周期性麻痹。攝入富含碳水化合物的食物或甜點(diǎn)、飲酒、劇 烈運(yùn)動(dòng)常常是TPP發(fā)作的誘因。TPP的發(fā)生機(jī)制目前仍不太清楚，可能與細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶活性增加有關(guān)；甲亢時(shí)β腎上腺能受體激活進(jìn)一步增 加 Na+-K+-ATP酶的活性，從而促進(jìn)鉀離子由細(xì)胞外向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，所以，臨床上應(yīng)用非選擇性β受體阻斷劑能部分緩解低鉀麻痹的發(fā)作。通過(guò)抗甲狀腺 藥物治療，甲狀腺功能恢復(fù)正常后，TPP可完全緩解。TTP是由于鉀離子在細(xì)胞內(nèi)外分布異常造成的，測(cè)定24h尿鉀應(yīng)該<25mmol/24h，據(jù) 此可與腎性失鉀鑒別；通過(guò)血?dú)夥治?、尿PH和可滴定酸測(cè)定與腎小管酸中毒鑒別；TPP患者多見(jiàn)于男性，發(fā)病年齡20－40歲多見(jiàn)，甲狀腺功能明顯異常，甲 狀腺功能正常后低鉀麻痹可完全緩解，據(jù)此可與家族性低鉀周期性麻痹(FHPP)鑒別；通過(guò)測(cè)定腎素活性和醛固酮水平可與原醛等疾病進(jìn)行鑒別。您的這位患者 首先考慮TPP，不知高血壓在前還是甲亢在先，因?yàn)榧卓夯颊咭部梢园橛懈哐獕海⒁允湛s壓升高為主。
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