本周新聞速讀
一次注射能維持5天正常血糖水平
基因魔剪CRISPR/Cas9新突破！或為糖尿病患者帶來福音
青蒿素的作用模型可以為開發(fā)Ⅰ型糖尿病的全新療法奠定基礎(chǔ)
表觀基因組對糖尿病發(fā)展作用揭示
FDA批準(zhǔn)恩格列凈用于降低2型糖尿病患者心血管死亡風(fēng)險
利用二甲雙胍在分子水平上發(fā)現(xiàn)了治療糖尿病的新機(jī)制
1型糖尿病在研新藥SGLT雙抑制劑又獲臨床佳績
FDA批準(zhǔn)擴(kuò)大糖尿病藥物Jardiance治療范圍
全球首個可降低心血管死亡風(fēng)險的降糖藥Jardiance（恩格列凈）獲美國FDA批準(zhǔn)
用于治療2型糖尿病的高效新藥 Semaglutide即將問世
JBC：科學(xué)家糖尿病研究取得突破性進(jìn)展
單細(xì)胞RNA測序鑒定糖尿病相關(guān)基因的表達(dá)模式
Science：開發(fā)出分泌胰島素的人工β細(xì)胞
IJBCB：利用CRISPR/Cas9移除β細(xì)胞中的HAT酶增加胰島素產(chǎn)生
星期一12月5號
一次注射能維持5天正常血糖水平
英國《自然》旗下新刊《自然·生物醫(yī)學(xué)工程》近日在線發(fā)表的一篇論文，描述了一種由全新方法合成的不含抗原的糖尿病藥物，不但能大幅延長藥物在小鼠體內(nèi)的作用時間，還消除了患者體內(nèi)有預(yù)存抗體導(dǎo)致的藥物副作用。
在以往研究中科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，用惰性的生物相容性聚合物，譬如聚乙二醇（一種靈活的鏈狀分子，也被稱為PEG）來修飾藥物，能減少藥物與免疫系統(tǒng)的相互作用。一些常用藥都使用了PEG修飾，但長期接觸PEG會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)對其產(chǎn)生抗體，從而降低PEG修飾藥物的臨床療效，并增加副作用風(fēng)險。
此次，美國杜克大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程科學(xué)家阿蘇托什·契科蒂及其同事發(fā)現(xiàn)，含聚合物的乙二醇短鏈可以組成靈活的棒狀分子刷，將其添加到Ⅱ型糖尿病藥物exendin-4中，就能消除修飾藥物對患者來源的PEG抗體的反應(yīng)。
研究人員還發(fā)現(xiàn)，改進(jìn)后的聚合物修飾藥物，在血液中的循環(huán)時間更長。實驗顯示，在小鼠中，一次注射就能在5天內(nèi)（120小時）維持正常的血糖水平，而原來的藥物只能維持6小時。論文作者表示，他們的藥物修飾方法是一項提升糖尿病治療安全性和有效性的劃時代技術(shù)。
目前，人類尚無根治糖尿病的方法，只能通過多種治療手段控制該病發(fā)展。在所有糖尿病患者中，Ⅱ型糖尿病占90%以上。和Ⅰ型糖尿病相比，Ⅱ型患者體內(nèi)產(chǎn)生胰島素的能力并非完全喪失，而是處于一種相對缺乏的狀態(tài)。
基因魔剪CRISPR/Cas9新突破！或為糖尿病患者帶來福音
基因編輯又有新進(jìn)展！通過使用CRISPR/Cas9這一基因魔剪，研究人員成功將一個對調(diào)節(jié)糖尿病相關(guān)的TXNIP基因發(fā)揮重要作用的基因敲除，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可以減少胰島β細(xì)胞死亡，增加胰島素分泌。研究成果發(fā)表在The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 上。
在一項最新研究中，研究人員對一組叫做組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）的蛋白功能進(jìn)行了研究，它在TXNIP基因的調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而TXNIP基因表達(dá)在高血糖情況下會導(dǎo)致胰島β細(xì)胞死亡，從而減少胰島素生成。
研究人員比較了2型糖尿病患者產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞和健康人體產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病患者胰島細(xì)胞中HAT酶的基因活性比在健康人中高出兩倍。之后，研究人員通過基因敲除手段敲除該酶的基因，從而研究了它對糖尿病的作用。事實證明確實有所發(fā)現(xiàn)。
研究人員使用CRISPR/Cas9將大鼠胰島細(xì)胞遺傳密碼中控制HAT酶功能的基因序列進(jìn)行敲除，結(jié)果導(dǎo)致TXNIP基因活性降低，從而減少胰島細(xì)胞的死亡，增加了胰島素的產(chǎn)生。
“我們的研究表明HAT酶在調(diào)節(jié)TXNIP基因中起關(guān)鍵作用，而通過靶向這種機(jī)制，我們改善了胰島素分泌并防止細(xì)胞死亡?！边@項研究的通訊作者Yang De Marinis說道，“CRISPR/Cas9是近年來在分子遺傳學(xué)中最重要的發(fā)現(xiàn)之一，我們非常高興能夠在我們的研究團(tuán)隊中建立這種尖端的技術(shù)，它開辟了研究無數(shù)與糖尿病相關(guān)基因功能的可能性，我們正在努力進(jìn)一步優(yōu)化這項技術(shù)，使其盡可能更高效、更準(zhǔn)確?！?/p>
星期二 12月6號
青蒿素的作用模型可以為開發(fā)Ⅰ型糖尿病的全新療法奠定基礎(chǔ)
發(fā)表于美國Cell(《細(xì)胞》)雜志上的一項突破性研究表明，我國藥學(xué)家屠呦呦和她的團(tuán)隊研制出的青蒿素藥物，或許還可以拯救數(shù)億糖尿病患者。
來自奧地利科學(xué)院CeMM分子醫(yī)學(xué)研究中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家，利用一種特別設(shè)計的、全自動化的分析，科學(xué)家們檢測了大量已批準(zhǔn)藥物對人工培養(yǎng)的α細(xì)胞的作用。結(jié)果驚喜地發(fā)現(xiàn)，青蒿素能夠讓產(chǎn)生胰高血糖素的α細(xì)胞“變身”產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞。
該研究的通訊作者Stefan Kubicek表示，胰島素的絕對和相對缺乏以及胰高血糖素信號通路的過度活化是導(dǎo)致糖尿病的兩個主要原因。用能夠分泌胰島素的新細(xì)胞取代患者體內(nèi)被破壞的β細(xì)胞有望成為治愈Ⅰ型糖尿病一種簡單的策略。多年來，為了實現(xiàn)這一點，全球各國的研究人員利用干細(xì)胞或成熟細(xì)胞嘗試了多種方法。值得注意的是，先前有研究表明，當(dāng)β細(xì)胞極度缺失時，α細(xì)胞能夠補充胰島素產(chǎn)生細(xì)胞。在這一轉(zhuǎn)換過程中，表觀遺傳調(diào)控分子Arx被鑒定為關(guān)鍵分子。然而，科學(xué)家們只是在活體模式生物中觀察到了這一效果，是否周圍細(xì)胞(甚至遠(yuǎn)處器官)的其他因素也發(fā)揮了作用完全是未知的。
為了排除這些因素，Kubicek的研究小組與諾和諾德小組合作，設(shè)計了特殊的α和β細(xì)胞系，從所處環(huán)境中分離出它們后進(jìn)行分析。研究證明，Arx缺失足以賦予α細(xì)胞新“身份”，并不依賴于機(jī)體的影響。接著，科學(xué)家們開始探索青蒿素重塑α細(xì)胞這一作用背后的分子模型。結(jié)果證實，青蒿素結(jié)合了一個稱為gephyrin的蛋白。Gephyrin能夠激活細(xì)胞信號的主要開關(guān)——GABA受體。隨后，無數(shù)的生物化學(xué)反應(yīng)發(fā)生變化，導(dǎo)致了胰島素的產(chǎn)生。同日，發(fā)表在Cell上的另一項研究表明，在小鼠模型中，注射GABA也能導(dǎo)致α細(xì)胞轉(zhuǎn)化為β細(xì)胞，表明兩種物質(zhì)靶向了相同的機(jī)制。
青蒿素的長期作用需要進(jìn)一步測試。Stefan Kubicek認(rèn)為：人類α細(xì)胞的再生能力還是未知的。此外，新的β細(xì)胞必須不受免疫系統(tǒng)的攻擊。但我們相信，青蒿素的發(fā)現(xiàn)以及它們的作用模型可以為開發(fā)Ⅰ型糖尿病的全新療法奠定基礎(chǔ)。
表觀基因組對糖尿病發(fā)展作用揭示
英國《自然·通訊》期刊近日發(fā)表的一篇表觀遺傳學(xué)論文，揭示了表觀基因組對疾病發(fā)展的作用，探索了環(huán)境對Ⅰ型糖尿病發(fā)展產(chǎn)生影響的線索?？茖W(xué)家在Ⅰ型糖尿病病人中發(fā)現(xiàn)了免疫基因的表觀遺傳變化，而這些機(jī)制對人類來說仍是未解的謎題。
過去十年來，Ⅰ型糖尿病的發(fā)病率出現(xiàn)了顯著上升，這被認(rèn)為是環(huán)境因素（比如感染和飲食）在疾病發(fā)展中扮演了重要角色。其實到目前為止，醫(yī)學(xué)界都還無法控制人體內(nèi)的遺傳因素，一直依靠對環(huán)境因素進(jìn)行干預(yù)控制糖尿病的患病率。而表觀基因組就是基因組中會因環(huán)境因素而發(fā)生變化，改變基因表達(dá)方式的標(biāo)記，其在疾病研究中的“身份”異常重要——由于環(huán)境能改變表觀遺傳標(biāo)記添加到基因組中的方式，從而改變細(xì)胞功能。因此,研究表觀基因組是衡量環(huán)境對細(xì)胞功能影響的一個有力工具。
但對科學(xué)家和臨床醫(yī)生來說，在復(fù)雜疾病發(fā)展過程中區(qū)分出遺傳和環(huán)境因素的作用并非易事。此次，為了識別環(huán)境在Ⅰ型糖尿病發(fā)展中的作用，英國劍橋大學(xué)迪里克·保羅、英國瑪麗王后大學(xué)戴維·萊斯利及其同事，以大量一方健康、一方患病的同卵雙胞胎為對象展開了研究。該團(tuán)隊分析比較了雙方的基因組和表觀基因組，結(jié)果在患糖尿病一方發(fā)現(xiàn)了表觀基因組改變。在這些變化中，有許多都無法被遺傳因素解釋。一些表觀遺傳變化與免疫細(xì)胞功能的調(diào)控有關(guān)。
這一新發(fā)現(xiàn)極具潛力，由于Ⅰ型糖尿病是一種自體免疫疾病，其還能為疾病發(fā)展過程提供新的線索。
然而，這些因素的具體作用仍需進(jìn)一步探索。更深層的分析將會闡明究竟是哪些表觀遺傳變化對Ⅰ型糖尿病發(fā)展發(fā)揮了作用，以及影響這些變化的環(huán)境因素。
FDA批準(zhǔn)恩格列凈用于降低2型糖尿病患者心血管死亡風(fēng)險
FDA 12月2日批準(zhǔn)了Jardiance (恩格列凈)的新適應(yīng)癥，用于降低2型糖尿病和心血管疾病成人患者的心血管死亡風(fēng)險。
FDA藥品評價與研究中心（CDER）代謝及內(nèi)分泌部主任Jean-Marc Guettier表示：“心血管疾病是成人2型糖尿病患者的主要死因?？山档托难芩劳鲲L(fēng)險的糖尿病藥物的出現(xiàn)對2型糖尿病患者而言是重要的醫(yī)學(xué)進(jìn)步”。
根據(jù)美國CDC的數(shù)據(jù)，糖尿病患者的心血管死亡風(fēng)險比非糖尿病患者高70%。糖尿病患者預(yù)期壽命下降的主要原因就是心血管死亡導(dǎo)致的。
FDA在2014年批準(zhǔn)Jardiance聯(lián)合飲食及運動用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。禮來/勃林格殷格翰應(yīng)FDA的要求開展了一項上市后研究，招募了超過7000例2型糖尿病和心血管疾病患者。結(jié)果顯示，在標(biāo)準(zhǔn)的糖尿病和動脈粥樣硬化性疾病治療藥物中添加使用恩格列凈相比添加安慰劑可降低心血管死亡風(fēng)險。
Jardiance可能引發(fā)脫水和低血壓，最常見的不良反應(yīng)是泌尿系統(tǒng)感染以及女性生殖器感染。
Jardiance不適用于1型糖尿病患者，不適用于治療糖尿病酮癥酸中毒，禁用于對恩格列凈過敏、嚴(yán)重腎損傷、終末期腎病或正在接受透析的患者。
星期三 12月7號
利用二甲雙胍在分子水平上發(fā)現(xiàn)了治療糖尿病的新機(jī)制
研究人員最新發(fā)現(xiàn)了一種分子機(jī)制，在細(xì)胞水平上可以幫助保護(hù)體內(nèi)各種體腔和器官的上皮組織。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于解釋為什么廣泛使用的糖尿病藥物二甲雙胍似乎保留了上皮屏障抵御感染、抵抗炎癥和抑制腫瘤的能力。
該團(tuán)隊 - 來自加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院 - 在“eLife”雜志上報道了這一發(fā)現(xiàn)。
研究涉及上皮細(xì)胞，人體四種主要組織類型之一其他是連接，肌肉和神經(jīng)組織的細(xì)胞。上皮排列著各種腔和器官并覆蓋平面。有一個幾乎所有單元稱為極性的共同特征 - 內(nèi)部組件和形狀的不對稱組織。
沒有這種“知道哪種方式是上升”的特征，上皮細(xì)胞就不能執(zhí)行專門的功能，例如維持針對毒素、致病因子和炎癥的觸發(fā)的保護(hù)性屏障。
上皮細(xì)胞極性的損失可導(dǎo)致導(dǎo)致器官功能障礙和腫瘤發(fā)展的屏障破壞。
新研究確定了以前未知的機(jī)制，有助于加強(qiáng)上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和緊密連接，使他們可以保持屏障。
二甲雙胍激活LKB1-AMPK應(yīng)激極性途徑
以前的研究表明，廣泛使用的糖尿病藥物二甲雙胍有助于保持上皮屏障抵抗壓力，如炎癥，敗血癥，低氧（缺氧）和有害微生物的能力。它也似乎有助于抑制腫瘤。
10年前發(fā)表的其他研究也揭示了一種“應(yīng)激極性”途徑，只有當(dāng)上皮細(xì)胞受到應(yīng)激時才會被激活。
當(dāng)稱為AMPK的酶（在應(yīng)激條件下保護(hù)細(xì)胞極性）將LKB1的腫瘤抑制分子觸發(fā)時，通路被打開。
醫(yī)學(xué)和細(xì)胞與分子醫(yī)學(xué)部門的教授，本次發(fā)現(xiàn)的高級作者Pradipta Ghosh，將LKB1描述為“真正的腫瘤抑制因子，”其中的突變與癌癥和細(xì)胞極性的喪失相關(guān)聯(lián)。
在過去的10年，如何利用能量傳感LKB1 AMPK通路維持細(xì)胞極性的問題仍然沒有得到回答。
然而，與此同時，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍（2型糖尿病的前線治療）是LKB1-AMPK途徑的激活劑。
二甲雙胍通過GIV磷酸化起作用
在他們的新研究中，Ghosh教授和同事研究了二甲雙胍對LKB1-AMPK通路的腫瘤抑制作用的機(jī)制。
他們發(fā)現(xiàn)該途徑依賴于AMPK的關(guān)鍵效應(yīng)物 - 一種觸發(fā)分子，一種稱為GIV / Girdin的蛋白質(zhì)。
GIV / Girdin本身通過稱為“磷酸化”（磷酸基團(tuán)的化學(xué)加成）的過程活化。
使用培養(yǎng)的極化上皮細(xì)胞，團(tuán)隊研究表明二甲雙胍對AMPK的許多有益效果是通過磷酸化GIV并將其導(dǎo)向上皮層的緊密連接而發(fā)生。
在另一組實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)在缺少GIV磷酸化的情況下二甲雙胍活化AMPK的有益效果實際上會消失。這也導(dǎo)致“滲漏”上皮屏障，最終導(dǎo)致崩潰。
最后，研究人員表明，在結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)的突變形式的GIV阻止其通過AMPK的磷酸化，最終會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長。
“總而言之，通過將GIV / Girdin鑒定為應(yīng)激極性途徑中的關(guān)鍵層，我們剝離了另一層已知的過程，在此過程中，我們?yōu)樯掀けＷo(hù)和腫瘤抑制作用提供了新的見解，探索出一種最廣泛使用的處方藥：二甲雙胍，此外還需要提供新的外觀和更好的設(shè)計研究，以充分評估這種相對便宜的藥物的好處”。
1型糖尿病在研新藥SGLT雙抑制劑又獲臨床佳績
昨天，藥明康德合作伙伴Lexicon Pharmaceuticals公布了在研新藥sotagliflozin（一種SGLT1和SGLT2雙重抑制劑）2期臨床試驗的優(yōu)秀結(jié)果。這一研究是由Lexicon與JDRF（Juvenile Diabetes Research Foundation）合作的，該機(jī)構(gòu)是資助1型糖尿病研究的全球性領(lǐng)袖組織之一。
Sotagliflozin是利用Lexicon獨特基因科學(xué)方法發(fā)現(xiàn)的，它是領(lǐng)域內(nèi)首個口服型鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白1型和2型（SGLT1和SGLT2）的雙重抑制劑。這兩種蛋白在負(fù)責(zé)葡萄糖調(diào)節(jié)方面有重要功能：SGLT1負(fù)責(zé)在胃腸道中的葡萄糖吸收，SGLT2負(fù)責(zé)腎臟的葡萄糖再吸收。
2016年9月Lexicon宣布，在優(yōu)化胰島素背景（inTandem1）下，其第一個關(guān)鍵性的治療1型糖尿病患者的3期臨床試驗取得積極結(jié)果。Lexicon正在進(jìn)行第二個關(guān)鍵性的3期臨床試驗 (inTandem2) ，本月晚些時候結(jié)果有望出爐。第三項針對1型糖尿病3期臨床試驗（inTandem3）正在全球范圍進(jìn)行，正在任一胰島素療法背景下的約1400位患者中研究每日一次400m毫克sotagliflozin或安慰劑治療的對比功效 ，病人在隨機(jī)化之前沒有胰島素優(yōu)化。Lexicon的合作伙伴賽諾菲（Sanofi）公司預(yù)計今年將開始針對2型糖尿病患者的sotagliflozin的3期臨床試驗。
與JDRF合作的雙盲、安慰劑對照、2期研究隨機(jī)化了87名年齡18至30歲的美國患者，他們目前使用1型糖尿病胰島素泵或多次日常注射治療，A1C水平進(jìn)入研究時大于或等于9.0％。該研究在評價了每天的第一餐之前一次的400mg劑量的sotagliflozin相對比安慰劑的功效。在隨機(jī)化之前，經(jīng)歷了兩周的磨合期，其中患者除了胰島素之外還接受了安慰劑。在試驗期結(jié)束后，患者被隨機(jī)分配為sotagliflozin或安慰劑。在兩周試驗期之后，在基于sotagliflozin治療的臂中的平均A1C水平為9.9％，安慰劑臂中為9.7％。隨機(jī)化后，胰島素劑量應(yīng)需要而調(diào)整。在12周治療期間，在安慰劑組中總胰島素使用增加，并且在sotagliflozin治療組中減少；基礎(chǔ)胰島素使用在安慰劑組和sotagliflozin組中均增加，安慰劑組有更大的增加；和大劑量胰島素使用在安慰劑和sotagliflozin組中均減少，同時sotagliflozin組的減少幅度更大。
用sotagliflozin作為胰島素的輔助治療的患者在治療12周后相對于基線的A1C平均降低了1.33％。 A1C主要終點的結(jié)果數(shù)值上有利于sotagliflozin，安慰劑調(diào)整的減少0.35％，但沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。在預(yù)先計劃的基線小于或等于10.0％的A1C患者中的亞組分析顯示，A1C主要終點有統(tǒng)計學(xué)上的顯著性降低，其中經(jīng)sotagliflozin的患者實現(xiàn)相對于基線的平均降低程度為1.43％，而安慰劑調(diào)整的減少程度僅為0.75％（p=0.006）。其他它測量數(shù)據(jù)為：
通過連續(xù)葡萄糖監(jiān)測 CGM），與用安慰劑治療的患者的目標(biāo)范圍（從基線的33.5％到第12周的32.9％）的時間的輕微降低相比，用sotagliflozin治療的患者在70-180mg/dL的目標(biāo)范圍（從基線的33.1％到12周的43.6％）所花費時間的平均比例增加了大約三分之一。
在標(biāo)準(zhǔn)化混合餐后，用sotagliflozin治療的患者在兩小時餐后葡萄糖（PPG）中實現(xiàn)從基線到第12周的56.6mg/dL幅度的降低（平均安慰劑調(diào)整）。
從基線到第12周，與安慰劑治療患者的體重增加1.75kg相比，用sotagliflozin治療患者的體重平均減少了0.62kg。
Lexicon執(zhí)行副總裁兼首席醫(yī)療官Pablo Lapuerta博士說：“Sotagliflozin在這項研究中表現(xiàn)出有利的安全性，并且繼續(xù)表現(xiàn)出與其作用機(jī)制一致的葡萄糖水平控制的改善。餐后葡萄糖的減少與胃腸道中的SGLT1抑制一致。更好地控制餐后葡萄糖將允許1型糖尿病患者在更好的范圍內(nèi)消耗葡萄糖的時間更長，嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率降低?！?/p>
FDA批準(zhǔn)擴(kuò)大糖尿病藥物Jardiance治療范圍
美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)已擴(kuò)大糖尿病藥物Jardiance的使用范圍，以減少II型糖尿病患者以及心血管疾病患者的心血管死亡風(fēng)險。這對禮來（Lilly）和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）來說是一個巨大的福音。
根據(jù)疾病控制和預(yù)防中心的數(shù)據(jù)，與沒有糖尿病的成年人相比，糖尿病成人的心血管疾病死亡率高出70％。糖尿病患者預(yù)期壽命減少，主要是因為心血管疾病會導(dǎo)致過早死亡。
2014年Jardiance（恩格列凈）被批準(zhǔn)上市。監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求在藥物上市后的研究中需涉及超過7000名患者，這個研究結(jié)果證實，當(dāng)把該藥物添加到有高心血管事件風(fēng)險的II型糖尿病患者的標(biāo)準(zhǔn)治療中時，可以將心血管死亡的風(fēng)險降低了38％。
這個每日一次的藥物還將非致命性心臟病、中風(fēng)或者死于心血管的整體風(fēng)險降低了14%，全因死亡率降低了32％，因心力衰竭住院治療也降低了35％。
FDA藥物評價和研究中心代謝和內(nèi)分泌產(chǎn)品部門主任Jean-Marc Guettier解釋：“心血管疾病是II型糖尿病患者死亡的主要原因，該抗糖尿病療法可以通過降低心血管死亡風(fēng)險來幫助人們延長壽命，這是治療II型糖尿病成年患者的重要進(jìn)展?！?/p>
Jardiance屬于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑類藥物，該類藥物還包括強(qiáng)生（Johnson & Johnson）公司的Invokana（坎格列凈）以及阿斯利康（AstraZeneca）公司的Forxiga（達(dá)格列凈）。
勃林格殷格翰在今年早些時候宣布，也將研究Jardiance是否能對心力衰竭患者有益。公司計劃進(jìn)行兩項臨床試驗，入組病人包括患有以及未患有II型糖尿病的患者。
星期四 12月8號
全球首個可降低心血管死亡風(fēng)險的降糖藥
Jardiance（恩格列凈）獲美國FDA批準(zhǔn)
由勃林格殷格翰-禮來糖尿病聯(lián)盟開發(fā)的一款降糖藥Jardiance（empagliflozin，恩格列凈）近日在美國監(jiān)管方面迎來特大喜訊！美國食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)將Jardiance用于并發(fā)心血管疾病的2型糖尿?。═2D）成人患者，降低心血管死亡風(fēng)險。此次批準(zhǔn)，使Jardiance成為全球獲批的首個也是唯一一個可降低2型糖尿病患者心血管死亡風(fēng)險的糖尿病藥物。
目前已知，糖尿病會增加患者發(fā)生心臟病、中風(fēng)等疾病的風(fēng)險，而心血管并發(fā)癥發(fā)過來也會顯著影響糖尿病患者的身體健康及預(yù)期壽命。據(jù)估計，在全球范圍內(nèi)，大約有50%的2型糖尿病死亡病例是由心血管疾病引起；而在美國，這一比例高達(dá)三分之二。因此，該領(lǐng)域迫切需要一種能有效降低這種并發(fā)癥的糖尿病藥物。此次Jardiance新適應(yīng)癥的獲批，標(biāo)志著并發(fā)心血管疾病的2型糖尿病患者群體在臨床治療上的一個重大里程碑。
Jardiance新適應(yīng)癥的獲批，是基于里程碑意義的臨床研究（EMPA-REG OUTCOME）的積極數(shù)據(jù)。該研究是一項長期、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，涉及42個國家超過7000例伴有高風(fēng)險心血管（CV）事件的2型糖尿病患者。該研究評估了將Jardiance（10mg或25mg，每日一次）添加至標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理時，相對于安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的療效和安全性。該研究中的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理包括降糖藥及心血管藥物（包括降壓藥和降脂藥），主要終點為距離首次發(fā)生心血管（CV）死亡、非致死性心肌梗死或非致死性腦卒中的時間。
研究數(shù)據(jù)表明，在平均3.1年期間，與安慰劑相比，Jardiance使2型糖尿病患者心血管（CV）死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中風(fēng)險顯著降低14%。其中，心血管（CV）死亡風(fēng)險顯著降低38%，非致死性心肌梗死和非致死性腦卒中風(fēng)險方面無顯著差異。此外，Jardiance也使全因死亡率顯著降低32%、心衰住院率顯著降低35%。研究中，Jardiance的總體安全性與以往的臨床試驗一致。
Jardiance（empagliflozin，恩格列凈）屬于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2（SGLT-2）抑制劑類藥物。新興的SGLT-2抑制劑類藥物，已被證實能夠阻斷腎臟中葡萄糖的再吸收作用，將過多的葡萄糖排泄到體外，從而達(dá)到降低血糖水平的效果，而且該降糖效果不依賴于β細(xì)胞功能和胰島素抵抗。
在美國，Jardiance于2014年8月獲FDA批準(zhǔn)上市，輔助飲食及鍛煉，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。Jardiance不適用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis）的治療。
用于治療2型糖尿病的高效新藥 Semaglutide即將問世
根據(jù)諾和諾德公司消息稱，每周給藥一次，用于治療2型糖尿病的新藥——胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物Semaglutide（索馬魯肽），已向 FDA提交新藥申請。
通過與口服降糖藥如DPP-IV抑制劑西他列?。↗anuvia，默克公司）、GLP-1受體激動劑Exenatide（Byetta，阿斯利康）和每日1次甘精胰島素U100以及安慰劑相比，Semaglutide能達(dá)到控制和維持血糖水平，并表現(xiàn)出更優(yōu)的臨床治療效果。此外，Semaglutide還能通過降低食欲誘導(dǎo)減肥，并能降低心血管風(fēng)險。
Semaglutide最常見的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛和便秘。
“對成人2型糖尿病患者而言，實現(xiàn)血糖控制、體重減輕和減少心血管事件的風(fēng)險來說仍然是一個重大的挑戰(zhàn)，” 諾和諾德首席科學(xué)官，執(zhí)行副總裁Mads Krogsgaards Thomsen在新聞發(fā)布會上說?！拔覀兒芨吲d看到，每周給藥一次的Semaglutide在治療成人2型糖尿病上潛在喜人的效果。”
此外，諾和諾德公司也將Semaglutide向歐洲藥品管理局提交了申請。
星期五 12月9號
JBC：科學(xué)家糖尿病研究取得突破性進(jìn)展
近日，發(fā)表在國際雜志Journal of Biological Chemistry上的一項研究報告中，來自新西蘭的科學(xué)家們通過研究闡明了控制機(jī)體胰島素釋放的分子機(jī)制，這或為深入研究個體對2型糖尿病的遺傳易感性提供新的線索和希望，同時研究者在文章中也首次發(fā)現(xiàn)β連環(huán)蛋白對于控制機(jī)體胰島素釋放至關(guān)重要。
在2型糖尿病患者中，其機(jī)體既不能產(chǎn)生足夠的胰島素，也不能識別機(jī)體中存在的胰島素，從而就會導(dǎo)致機(jī)體血糖水平增加；文章中研究人員重點對一種名為TCF7L2的基因的突變進(jìn)行了研究，該突變在科學(xué)界已經(jīng)被知道10年了，其是一種最大的促進(jìn)因素，來確定個體是否對2型糖尿病具有遺傳易感性。研究者Shepherd教授指出，我們想去理解患者細(xì)胞中發(fā)生的事件是否和基因TCF7L2相關(guān)，以及該過程如何影響機(jī)體中葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)。
TCF7L2能夠直接同β連環(huán)蛋白結(jié)合，通過觀察二者之間的相互作用，研究者發(fā)現(xiàn)，β連環(huán)蛋白不僅能夠?qū)I養(yǎng)水平升高和降低的反應(yīng)，還能夠調(diào)節(jié)機(jī)體中胰島素的水平，從而確保機(jī)體在合適的時間里存在合適水平的胰島素。在過去15年里研究者們進(jìn)行了大量研究來闡明機(jī)體中胰島素如何從細(xì)胞中釋放出來，但本文研究中研究者卻首次揭示了這種機(jī)制和胰島素釋放之間的關(guān)聯(lián)。
其中一種可能性就是過去研究者們認(rèn)為β連環(huán)蛋白和癌癥密切相關(guān)，而并未發(fā)現(xiàn)其同糖尿病之間的關(guān)聯(lián)，在細(xì)胞膜下面有多層肌動蛋白纖維，這些纖維能夠形成同胰島素結(jié)合的網(wǎng)絡(luò)，研究者發(fā)現(xiàn)，β連環(huán)蛋白能夠控制肌動蛋白纖維的網(wǎng)絡(luò)，并且通過打開纖維網(wǎng)絡(luò)的缺口來改變其特性。盡管本文研究重點對2型糖尿病進(jìn)行了研究，但他們指出，這種相同機(jī)制也能夠幫助控制胰島素的功能，脂肪細(xì)胞中葡萄糖的代謝以及大腦中激素的釋放。
研究者Shepherd說道，我們鑒別出了一種影響多種細(xì)胞類型的廣泛機(jī)制，并不僅僅是胰腺中的β細(xì)胞。目前大約50%至60%的對2型糖尿病易感的個體都存在一定的遺傳改變，而這會使其更加容易患上糖尿病。本文研究為研究人員后期尋找新型藥物來治療2型糖尿病，或者深入闡明如何通過操控β連環(huán)蛋白來控制胰島素的釋放提供了新的研究線索和依據(jù)。
星期六 12月10號
單細(xì)胞RNA測序鑒定糖尿病相關(guān)基因的表達(dá)模式
美國杰克森基因組醫(yī)學(xué)實驗室的研究人員表示，除了產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞，了解其他罕見胰腺細(xì)胞的功能，可能是理解2型糖尿病的病理生理學(xué)的關(guān)鍵，并可導(dǎo)致產(chǎn)生新的治療和管理策略。
近期發(fā)表在《Genome Research》上的一項研究中，杰克森實驗室的研究團(tuán)隊使用單細(xì)胞RNA測序技術(shù)，來研究構(gòu)成胰島的各種細(xì)胞類型。胰島是由產(chǎn)生激素的細(xì)胞組成的簇，其激素可以調(diào)節(jié)血糖水平。
雖然胰島中大部分都是產(chǎn)生胰高血糖素的α（alpha）細(xì)胞和產(chǎn)生胰島素的β（beta）細(xì)胞，但研究人員發(fā)現(xiàn)，一些不常見的細(xì)胞類型在糖尿病中具有重要作用。文章通訊作者M(jìn)ichael Stitzel說，“特別是δ（delta）細(xì)胞，表現(xiàn)得更像是一個指揮官或?qū)④?，而α?xì)胞和β細(xì)胞則更像是步兵?！?/p>
胰島中的細(xì)胞傾向于按類型聚集
對胰島組織進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)RNA-seq實驗顯示，基因表達(dá)由α和β細(xì)胞支配，因為這兩種細(xì)胞最常見。但越來越多的證據(jù)表明，其他細(xì)胞類型，例如δ、γ（gamma）和ε（epsilon）細(xì)胞在糖尿病中具有重要作用，Stitzel的團(tuán)隊希望分別對這些細(xì)胞進(jìn)行分析。
平均來說，胰島中約54%都是β細(xì)胞，35%為α細(xì)胞，11%為δ細(xì)胞，一小部分為γ細(xì)胞，ε細(xì)胞含量不足1%。
在這項研究中，研究人員想了解胰島中不同類型細(xì)胞的基因表達(dá)情況，以及2型糖尿病患者和未受糖尿病影響的個體之間的差異。
研究小組從8名器官捐贈者中獲取胰島，其中3人患有糖尿病，5人無糖尿病。他們使用Fluidigm的C1系統(tǒng)捕獲了1050個單細(xì)胞，然后用Clontech的SMARTer試劑建庫，在Illumina的NextSeq 500上進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測序。
初步分析發(fā)現(xiàn)，72個細(xì)胞的基因表達(dá)水平較低，其他特性指示細(xì)胞死亡，因此從進(jìn)一步的分析中去除。
為了確定細(xì)胞的類型，并驗證他們分析的是單細(xì)胞的基因表達(dá)，研究人員首先尋找每個細(xì)胞特異的獨特標(biāo)記基因，去除表達(dá)多個標(biāo)記基因的細(xì)胞。
總共617個單細(xì)胞僅表達(dá)一個標(biāo)記基因。接下來，研究人員基于1824個高度表達(dá)的基因，分析細(xì)胞是如何聚集成簇的。他們發(fā)現(xiàn)，即使來自不同的個體，細(xì)胞傾向于按類型聚集，具有對應(yīng)特定細(xì)胞類型的獨特轉(zhuǎn)錄本。
每種細(xì)胞類型具有特異的基因表達(dá)標(biāo)簽
此外，研究人員發(fā)現(xiàn)了每種細(xì)胞類型特異的基因表達(dá)標(biāo)簽。他們鑒定出了已報道的β細(xì)胞和α細(xì)胞的特異基因。他們還發(fā)現(xiàn)δ細(xì)胞的特異基因，包括一個可以控制δ細(xì)胞身份的轉(zhuǎn)錄因子，以前的GWAS研究曾發(fā)現(xiàn)該轉(zhuǎn)錄因子的功能與2型糖尿病相關(guān)聯(lián)，這個轉(zhuǎn)錄因子HHEX僅由δ細(xì)胞表達(dá)。他們還發(fā)現(xiàn)，δ細(xì)胞表達(dá)一種基因BCHE，該基因編碼一種酶，能夠降解乙酰膽堿和生長素釋放肽，為δ細(xì)胞提供一種機(jī)制，局部抑制影響胰島的內(nèi)分泌信號。
研究人員鑒定出一種γ細(xì)胞特異的功能未知的基因間長鏈非編碼RNA，一個與細(xì)胞黏附相關(guān)的基因，以及一個編碼DNA結(jié)合蛋白抑制劑的基因。同時他們還鑒定出30個與細(xì)胞表面蛋白相關(guān)的標(biāo)簽基因。
Stitzel說，一些δ細(xì)胞和γ細(xì)胞的基因表達(dá)情況令人驚訝，他們在其中鑒定出的一些基因以前被認(rèn)為僅在β細(xì)胞中表達(dá)，這表明其他細(xì)胞類型也在糖尿病遺傳學(xué)中發(fā)揮作用。在已報道的1683個β細(xì)胞的特異基因中，與其他細(xì)胞類型相比，只有115個基因顯示出在β細(xì)胞中的富集表達(dá)。例如，HADH基因通常與β細(xì)胞相關(guān)，當(dāng)該基因突變時，會導(dǎo)致胰島素分泌過多。但該研究發(fā)現(xiàn)，HADH基因也在δ細(xì)胞中表達(dá)。
該研究小組還發(fā)現(xiàn)了與γ細(xì)胞表達(dá)相關(guān)的一些有趣現(xiàn)象。已有研究表明，γ細(xì)胞調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)。在這項研究中，杰克森實驗室團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，γ細(xì)胞和5-羥色胺能神經(jīng)元在基因表達(dá)方面存在平行現(xiàn)象，5-羥色胺能神經(jīng)元影響焦慮、情緒、睡眠和飽腹感。他們發(fā)現(xiàn)γ細(xì)胞表達(dá)FEV/PET1，它是一種5-羥色胺能轉(zhuǎn)錄因子。
2型糖尿病患者和非糖尿病個體之間細(xì)胞類型特異的差異
最后，研究人員比較了糖尿病患者和非糖尿病個體的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組，鑒定細(xì)胞類型特異的差異。以前認(rèn)為糖尿病患者β細(xì)胞中胰島素的表達(dá)顯著低于非糖尿病個體。然而這項研究發(fā)現(xiàn)，盡管這種理論是真的，但兩者的胰島素表達(dá)差異并沒有預(yù)期的大。另外，糖尿病患者的β細(xì)胞總數(shù)較少。Stitzel表示，這一現(xiàn)象只能通過單細(xì)胞測序發(fā)現(xiàn)，因為批量測序（bulk sequencing）只能確定表達(dá)量，而不是細(xì)胞數(shù)量。這是一個非常初步的發(fā)現(xiàn)，還需要在其他包含更多人和更多細(xì)胞的研究中進(jìn)行驗證。
Science：開發(fā)出分泌胰島素的人工β細(xì)胞
在一項新的研究中，來自瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院和中國華東師范大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員利用一種簡單明了的工程學(xué)方法制造出人工β細(xì)胞。
這些人工β細(xì)胞能夠做天然的β細(xì)胞做的任何事情：它們測量血液中的葡萄糖濃度，產(chǎn)生足夠的胰島素來有效地降低血糖水平。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年12月9日那期Science期刊上，論文標(biāo)題為“β-cell–mimetic designer cells provide closed-loop glycemic control”。
之前的方法都是基于干細(xì)胞開展的：科學(xué)家們通過加入生長因子或整入復(fù)雜的基因網(wǎng)絡(luò)允許它們分化為β細(xì)胞。
對HEK細(xì)胞進(jìn)行少量重編程
對研究人員的新方法而言，他們使用一種基于人腎細(xì)胞的細(xì)胞系，即HEK細(xì)胞。他們使用了HEK細(xì)胞膜中天然的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白和鉀離子通道。他們利用一種電壓依賴性鈣離子通道、一種產(chǎn)生胰島素或GLP-1的基因提高它們的功能，其中GLP-1是一種參與血糖水平調(diào)節(jié)的激素。
電壓開關(guān)導(dǎo)致胰島素產(chǎn)生
在這些人工β細(xì)胞中，HEK細(xì)胞的天然葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白攜帶來自血液中的葡萄糖到細(xì)胞內(nèi)部。當(dāng)血糖水平超過某個閾值時，鉀離子通道關(guān)閉。這會顛倒細(xì)胞膜上的電壓分布，導(dǎo)致鈣離子通道打開。隨著鈣離子流進(jìn)，它觸發(fā)HEK細(xì)胞內(nèi)在的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)事件，導(dǎo)致胰島素或GLP-1的產(chǎn)生和分泌。
在糖尿病模式小鼠體內(nèi)對這些人工β細(xì)胞的初步測試揭示出這些細(xì)胞是非常有效的：論文共同通信作者、蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院生物系統(tǒng)科學(xué)與工程系Martin Fussenegger教授說，“它們要比迄今為止世界上任何地方獲得的任何方法更長時間地更好地發(fā)揮功能?！碑?dāng)植入到糖尿病模式小鼠體內(nèi)時，這些經(jīng)過修飾的HEK細(xì)胞在三周內(nèi)可靠地發(fā)揮作用，產(chǎn)生足夠數(shù)量的調(diào)節(jié)血糖水平的胰島素或GLP-1。
有益的建模
在開發(fā)這些人工β細(xì)胞中，研究人員使用了蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院生物系統(tǒng)科學(xué)與工程系教授J?rg Stelling實驗室構(gòu)建的一種計算機(jī)模型。這種模型允許對細(xì)胞行為進(jìn)行預(yù)測，其中這些細(xì)胞行為能夠通過實驗加以驗證。Fussenegger說，“來自這些實驗的數(shù)據(jù)和利用這種模型計算出的數(shù)值幾乎是相同的?！?/p>
Fussenegger和他的團(tuán)隊長期以來努力為糖尿病治療提供基于生物技術(shù)的解決方案。幾個月之前，他們利用來自個人脂肪組織的干細(xì)胞制造出β細(xì)胞。然而，這種技術(shù)是昂貴的，這是因為β細(xì)胞不得不為每名病人單獨地制造。這種新的方法更加廉價，這是因為這種系統(tǒng)適合于所有的糖尿病病人。
投入市場仍有很長的路要走
不過，人們?nèi)晕创_定這些人工β細(xì)胞何時會投入市場。在它們能夠用于人體中之前，它們首先不得不經(jīng)歷多次臨床試驗。這種類型的臨床試驗是昂貴的，而且經(jīng)常會持續(xù)好幾年。Fussenegger估計道，“如果我們的人工β細(xì)胞清除了所有的這些障礙，那么它們可能能夠在10年內(nèi)投入市場。”
IJBCB：利用CRISPR/Cas9移除β細(xì)胞中的HAT酶增加胰島素產(chǎn)生
在一項新的研究中，在基因剪刀CRISPR/Cas9的幫助下，來自瑞典隆德大學(xué)糖尿病中心的研究人員成功地“關(guān)閉”一種經(jīng)證實在調(diào)節(jié)糖尿病相關(guān)基因TXNIP中發(fā)揮著關(guān)鍵作用的酶。結(jié)果是這些經(jīng)過基因修飾的胰腺β細(xì)胞增加胰島素產(chǎn)生，而且它們的死亡率下降。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2016年12月那期International Journal of Biochemistry & Cell Biology期刊上，論文標(biāo)題為“Histone acetylation of glucose-induced thioredoxin-interacting protein gene expression in pancreatic islets”。
在此之前，研究人員已對一類被稱作組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）的酶進(jìn)行分析，其中HAT在調(diào)節(jié)基因TXNIP中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。在高血糖水平情形下，TXNIP導(dǎo)致β細(xì)胞死亡，并且降低胰島素產(chǎn)生。
在這項新的研究中，研究人員對來自2型糖尿病患者和來自健康人的產(chǎn)生胰島素的胰島進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病β細(xì)胞中的HAT基因活性比健康β細(xì)胞高出2倍。在這項發(fā)現(xiàn)后，他們的目標(biāo)就是移除這種酶的基因功能來研究它對糖尿病的影響。經(jīng)證實，這種思路是成功的。
利用CRISPR/Cas9，研究人員能夠移除遺傳密碼中控制來自大鼠的產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞中的HAT酶功能的序列。這導(dǎo)致TXNIP基因活性下降，因而降低細(xì)胞死亡和增加胰島素產(chǎn)生。
論文通信作者Yang De Marinis說，“我們的研究表明HAT酶在調(diào)節(jié)TXNIP基因中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用，而且通過靶向這種機(jī)制，我們改善胰島素分泌和阻止細(xì)胞死亡?！?/p>
她補充道，“CRISPR/Cas9是近年來分子遺傳學(xué)領(lǐng)域取得的最為重要的發(fā)現(xiàn)之一，而且我們非常高興我們的研究團(tuán)隊成功地建立這種前沿技術(shù)。它為研究許多與糖尿病相關(guān)的基因提供新的可能。如今，我們正在努力地進(jìn)一步開發(fā)這種技術(shù)以便使得它盡可能地高效和準(zhǔn)確?！?/p>
