作者：徐惠綿 王鑫
作者單位：中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸腫瘤外科
通信作者：徐惠綿
Email：xuhuimian@126.com
摘要
早在20世紀(jì)60年代，我國已開始進(jìn)行探索性胃癌臨床研究。近10年來，開展的研究項(xiàng)目顯著增加，其中，以腹腔鏡為代表的微創(chuàng)外科[如中國腹腔鏡胃腸外科研究組（CLASS）系列研究]、食管胃結(jié)合部癌的熱點(diǎn)問題（5010多中心前瞻性研究）、進(jìn)展期胃癌圍手術(shù)期的輔助治療（CGOG1001試驗(yàn)和RESOLVE系列研究等）、晚期胃癌的轉(zhuǎn)化治療（DRAGON研究）及高質(zhì)量大數(shù)據(jù)集成的真實(shí)世界研究等臨床研究，取得了長足進(jìn)步。但仍存在諸多不足，如多中心前瞻性研究較少、研究回報(bào)率較低、科研數(shù)據(jù)質(zhì)量和創(chuàng)新性有待進(jìn)一步提高。但亦應(yīng)看到，我國胃癌臨床研究有較大的優(yōu)勢和發(fā)展空間，包括人群基數(shù)大、案例豐富、進(jìn)展期胃癌占比大等，均有利于真實(shí)世界研究的開展。未來我們應(yīng)緊跟國際前沿并結(jié)合國情，深化臨床研究，讓更多中國元素被引入國際胃癌各大指南之中，推進(jìn)我國胃癌診療整體水平的提高。
中國癌癥2018年報(bào)數(shù)據(jù)顯示，我國胃癌發(fā)病率及死亡率均高居第2位；其特點(diǎn)是：早期胃癌比例低、進(jìn)展期癌比例高（80%以上）、5年生存率低（35.1%），與韓國、日本等國家差距較大[1-3]。我國胃癌防治工作仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，提高胃癌的早診率是當(dāng)務(wù)之急。同時，運(yùn)用科學(xué)方法和標(biāo)準(zhǔn)，研究和評價疾病的病因、診療方案及療效預(yù)后，為推進(jìn)我國胃癌臨床早診水平和進(jìn)展期診療水平而開展高質(zhì)量的臨床研究，勢在必行！
我國胃癌臨床研究可追溯到20世紀(jì)60年代，老一輩臨床與病理醫(yī)生從胃癌外科診療到組織病理學(xué)、組織發(fā)生學(xué)、病因?qū)W與三級預(yù)防入手，開始了探索性研究，代表性成果：
（1）1964年，于《中華病理雜志》和《中華外科雜志》報(bào)道了756例胃癌大樣本的臨床病理特點(diǎn)及外科治療[4]。
（2）20世紀(jì)70年代，開展了胃黏膜腸上皮化生類型與胃癌組織發(fā)生的關(guān)系、胃黏膜不典型增生5種類型與早期癌變的相關(guān)性研究。在此基礎(chǔ)上，提出早期胃癌的一般型和特殊型（微小型、多發(fā)型及淺表廣泛型）的概念，對指導(dǎo)外科診療具有重要意義[5-6]。
（3）20世紀(jì)80年代初，在我國遼寧莊河、山東臨朐、甘肅武威和福建長樂建立了胃癌高發(fā)現(xiàn)場，承擔(dān)國家“六五-八五”科技攻關(guān)項(xiàng)目，相繼開展了胃癌病因?qū)W、三級預(yù)防及早期篩查研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染和亞硝酸鹽（腌制食品）飲食為當(dāng)?shù)匚赴┌l(fā)生的主因，并對20萬人群實(shí)施相應(yīng)干預(yù)措施，使發(fā)病率降低了32.9%。同時，該研究將血清胃蛋白酶原作為初篩指標(biāo)，聯(lián)合胃鏡，使早期胃癌檢出率提高到42.5%，接近國際先進(jìn)水平[7-8]。
（4）同樣在20世紀(jì)80年代初期，隨著從日本引進(jìn)以淋巴結(jié)分組分站為基礎(chǔ)的胃癌根治術(shù)和擴(kuò)大根治術(shù)（D1~D4手術(shù)），胃癌治療理念和操作技術(shù)得到更新。在此基礎(chǔ)上，中國醫(yī)科大學(xué)陳峻青等[9]開創(chuàng)性地將胃癌組織病理學(xué)的生長方式分型，與臨床的大體分型、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)分型和漿膜分型，做了系統(tǒng)的臨床與基礎(chǔ)相結(jié)合的病例配對研究，結(jié)果證明，不同組織學(xué)生長方式與臨床分型可反映胃癌生物學(xué)行為和預(yù)后，從而提出了用胃癌生物學(xué)行為指導(dǎo)現(xiàn)代外科診療的理念；隨訪數(shù)據(jù)顯示，胃癌根治術(shù)后5年生存率從60年代的19.5%，提高到90年代的58.5%[9]。
（5）20世紀(jì)90年代中期，胃癌D2根治術(shù)成為亞太地區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)，中國抗癌協(xié)會胃癌專業(yè)委員會組織多種推廣形式，使標(biāo)準(zhǔn)D2根治手術(shù)在全國迅速普及，我國胃癌外科治療由此達(dá)了到國際先進(jìn)水平。
我國早期的胃癌臨床研究多以單中心、回顧性研究為主[10]。自1995年7月在國際上注冊第一項(xiàng)胃癌多中心、前瞻性臨床研究以來，我國開展的臨床研究項(xiàng)目逐年顯著增加。根據(jù)國際臨床試驗(yàn)注冊平臺（clinical trials.gov）顯示，截至2019年6月，胃腫瘤相關(guān)臨床研究共注冊1 856項(xiàng)，其中我國注冊或參加的項(xiàng)目達(dá)421項(xiàng)，而且不乏令世人矚目的RESOLVE、CLASS等臨床研究[11-13]。下面分別從不同的胃癌研究領(lǐng)域，針對成果顯著且備受關(guān)注的研究項(xiàng)目進(jìn)行介紹。
（一）以腹腔鏡為代表的胃癌微創(chuàng)外科
自Kitano等[14]完成首例腹腔鏡胃癌根治術(shù)以來，腹腔鏡胃癌根治術(shù)開始在全世界范圍內(nèi)推廣，并在第14版日本胃癌規(guī)約中，被推薦適用于治療Ⅰ期的遠(yuǎn)端胃癌[15]。但是，對于微創(chuàng)技術(shù)是否適用于進(jìn)展期胃癌，國際上仍持謹(jǐn)慎態(tài)度。2009年，中國腹腔鏡胃腸外科研究組（Chinese LaparoscopicGastrointestinal Surgery Study Group，CLASS）率先開展了多中心、前瞻性、隨機(jī)對照系列臨床研究（CLASS系列臨床研究），旨在探討腹腔鏡與開腹手術(shù)對進(jìn)展期胃癌的近、遠(yuǎn)期療效。其中CLASS-01（NCT01609309）研究已取得了階段性成果，初步證明，腹腔鏡治療局部進(jìn)展期遠(yuǎn)端胃癌的近期療效與開腹手術(shù)相當(dāng)[13]。2016版中國《腹腔鏡胃癌手術(shù)操作指南》，將腹腔鏡胃癌根治術(shù)適應(yīng)證擴(kuò)大至cT4a期或Ⅲ期[16]；2019年，CLASS-01遠(yuǎn)期療效結(jié)果在JAMA雜志上發(fā)表，主要證實(shí)對于局部進(jìn)展期的胃下部癌，腹腔鏡與開腹手術(shù)的3年無病生存率（disease-free survival，DFS）和總體生存率（overall survival，OS）相近，率先在國際上為腹腔鏡技術(shù)應(yīng)用于局部進(jìn)展期胃癌提供了循證依據(jù)[12]。
隨后，CLASS協(xié)作組相繼開展了系列研究，如針對我國北方人群特點(diǎn)的進(jìn)展期胃下部癌的前瞻性隨機(jī)對照研究（NCT02464215），證實(shí)腹腔鏡與開腹手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]；對胃上部癌臨床研究（NCT01043835）發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡全胃切除組與開腹組3年DFS及OS差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。此外，CLASS協(xié)作組正在相繼開展新輔助化療后的腹腔鏡手術(shù)、脾門淋巴結(jié)清掃及轉(zhuǎn)移性胃癌姑息減量手術(shù)等相應(yīng)的臨床研究，目前正在緊鑼密鼓地進(jìn)行中[19]。2017年，我國青年學(xué)者與韓國腹腔鏡胃腸外科協(xié)作組合作開展的國際多中心臨床研究CKLASS-07，對比完全腹腔鏡胃癌根治術(shù)與腹腔鏡輔助胃癌根治術(shù)后的生活質(zhì)量，以探索胃癌的最佳治療方式。總而言之，我國CLASS協(xié)作組在評價腹腔鏡手術(shù)對進(jìn)展期胃癌安全性及近、遠(yuǎn)期療效的臨床研究，開創(chuàng)了國際先河。隨著臨床數(shù)據(jù)不斷完善，必將推進(jìn)腹腔鏡微創(chuàng)技術(shù)在全世界范圍內(nèi)應(yīng)用于進(jìn)展期胃癌的外科治療。
（二）食管胃結(jié)合部癌（esophagogastric junction cancer，EGJ）的分型與治療
隨著EGJ癌的發(fā)病率增加，其相關(guān)臨床研究關(guān)注度提高，已成為目前的研究熱點(diǎn)。對于EGJ癌的分類，國際上多采用Siewert于1987年提出的分型標(biāo)準(zhǔn)，其中關(guān)于Ⅱ型的爭議較大[20]；而日本學(xué)者目前仍沿用Nishi分型[21]。但無論哪種分型，其臨床實(shí)際操作性均較差，經(jīng)常出現(xiàn)內(nèi)鏡、影像、外科及病理診斷不一致的情況，臨床醫(yī)生在確定EGJ癌術(shù)前分期、手術(shù)入路、術(shù)式及淋巴結(jié)清掃范圍等方面仍存在困惑。
對此，我國多個中心近年來對EGJ癌診療的相關(guān)問題陸續(xù)開展了臨床研究，目前在ChiCTR網(wǎng)站上已注冊12項(xiàng)，主要圍繞多學(xué)科協(xié)作的EGJ分型、EGJ癌的手術(shù)入路、No.110和No.111淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律及清掃策略、No.19和No.20淋巴結(jié)部位界定、胃切除范圍及消化道重建等諸多問題。
關(guān)于局部進(jìn)展期EGJ癌的圍手術(shù)期治療，亦開展了多項(xiàng)臨床研究。如中山大學(xué)腫瘤防治中心5010多中心前瞻性研究，重點(diǎn)比較術(shù)前同步放化療與單純化療的近、遠(yuǎn)期療效，目前已入組500余例，初步證實(shí)同步放化療可有效降低腫瘤分期并提高手術(shù)根治性，其遠(yuǎn)期療效正在隨訪中。
（三）胃癌的圍手術(shù)期治療
以手術(shù)為主的綜合治療是胃癌治療的主要模式，我國學(xué)者對此開展了多項(xiàng)臨床研究。針對我國國情及人群特點(diǎn)，開展替吉奧（S-1）聯(lián)合奧沙利鉑用于胃癌根治術(shù)后一線輔助化療的可行性研究，結(jié)果表明，其3年DFS和OS分別為75.9%和85.2%[22]。
在ToGA試驗(yàn)基礎(chǔ)上，我國開展了CGOG1001試驗(yàn)，證實(shí)在HER2陽性進(jìn)展期胃癌中，原CAPOX方案（卡培他濱 奧沙利鉑）聯(lián)合曲妥珠單抗，療效可提高且耐受性較好[23-24]。多中心三期臨床試驗(yàn)（NCT00811447）發(fā)現(xiàn)，與V325的標(biāo)準(zhǔn)DCF方案（多西他賽 順鉑 氟尿嘧啶）相比，DCF改良方案具有同等的療效且不良反應(yīng)發(fā)生率更低[25]。我國的RESOLVE研究（NCT01534546）是國內(nèi)迄今為止樣本量最大的胃癌圍手術(shù)期臨床研究，是一項(xiàng)集27個中心、1094例胃癌的三臂、隨機(jī)、多中心的開放研究，比較cT4a/N M0或cT4bNxM0期胃癌，新輔助化療與單純術(shù)后輔助化療、SOX（奧沙利鉑 S-1）與CAPOX術(shù)后輔助化療方案的療效[11]。其結(jié)果在2019年 歐 洲 腫 瘤 內(nèi) 科 學(xué) 會（European Society forMedical Oncology，ESMO）大會上發(fā)布，為胃癌圍手術(shù)期治療方案的選擇提供了“中國證據(jù)”：圍手術(shù)期新輔助化療優(yōu)于單純術(shù)后輔助化療；就中國人群術(shù)后輔助化療而言，SOX方案不劣于CAPOX方案。此外，基于歐洲FOLT4的研究結(jié)果，國內(nèi)相繼啟動了針對局部進(jìn)展期胃癌新輔助化療的二、三期臨床研究（RESOLVE2研究）、以及針對新輔助化療與單純術(shù)后化療DFS和OS的對比研究（RESONANCE研究）等，期待發(fā)出更多的中國聲音。
（四）晚期胃癌的轉(zhuǎn)化治療
在我國，不可切除的晚期胃癌（Ⅳ期）占較大比例，有效的轉(zhuǎn)化治療是提高晚期胃癌生存率的關(guān)鍵。目前，針對晚期胃癌主要采用姑息治療或?qū)ΠY支持治療，其療效尚不理想，中位生存期在10個月左右[1]。日本REGATTA試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，減量手術(shù)輔以化療較單純化療并無生存獲益。近年來，晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的轉(zhuǎn)化治療已成為時尚，即通過手術(shù)前放化療或靶向治療，使初始不可切除的胃癌達(dá)到R0切除。我國臨床研究顯示，部分Ⅳ期胃癌轉(zhuǎn)化治療后受手術(shù)，可提高生存率及生活質(zhì)量[26-27]。
對于晚期胃癌的轉(zhuǎn)化治療，即使未達(dá)到R0切除者亦可改善預(yù)后[28]。如針對腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅳ期胃癌，國際上多項(xiàng)研究證實(shí)，預(yù)防性D2 腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃（para- aortic lymph node dissection，PAND）并不能提高生存率，但接受術(shù)前化療后行切除術(shù)可顯著提高其R0切除率，使患者有一定的生存獲益[29-31]。目前我國已對此開啟了多項(xiàng)臨床研究，主要圍繞藥物方案優(yōu)化、療效評估及轉(zhuǎn)化手術(shù)等。
一項(xiàng)探討CAPOX方案術(shù)前化療聯(lián)合D2 PAND手術(shù)的轉(zhuǎn)化療效和耐受性的研究初步證明，D2 腹主動脈旁No.16a2、No.16b1淋巴結(jié)清掃是安全的，其轉(zhuǎn)化率、R0切除率及遠(yuǎn)期療效等尚有待于擴(kuò)大樣本及隨訪觀察。
腹膜轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的首要因素。針對腹膜轉(zhuǎn)移的治療問題，歐美以腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）及細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）的治療模式為主，日本則倡導(dǎo)全身系統(tǒng)化療聯(lián)合腹腔灌注化療，而我國，上述兩種治療模式均有采用。目前，日本PHOENIX-GCⅢ和我國DRAGON研究已證實(shí)，紫杉醇聯(lián)合S-1化療對腹膜轉(zhuǎn)移安全有效，且可獲得較高的R0切除率及生存獲益[32]。嚴(yán)超等[33]報(bào)道，其轉(zhuǎn)化手術(shù)率為72.7%，R0切除率達(dá)到62.5%，術(shù)后1年生存率為87.5%，為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)化治療提供了數(shù)據(jù)支持。我國作為較早開展HIPEC的國家，注冊了40余項(xiàng)相關(guān)臨床研究。目前已有研究證明，HIPEC具有一定的安全性，可顯著延長胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的生存期[34]。2015年，國內(nèi)學(xué)者總結(jié)了《細(xì)胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療治療腹膜表面腫瘤的專家共識》[35]；2019年，ESMO指南也推薦使用腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS） HIPEC治療腹膜轉(zhuǎn)移[36]。我國開展的一項(xiàng)預(yù)防性HIPEC治療500例局部進(jìn)展期胃癌患者的中期研究結(jié)果提示，HIPEC能夠預(yù)防腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率、延長總生存期，HIPEC組與對照組術(shù)后腹膜復(fù)發(fā)率分別為5%和48%，4年生存率分別為76%和58%[37]。近年來，我國10余家中心開展了一項(xiàng)針對進(jìn)展期胃癌，比較D2手術(shù) HIPEC治療與單純手術(shù)的3年和5年OS的前瞻性研究，目前該研究已初步證明其安全性及殺滅腹腔游離癌細(xì)胞的有效性。
隨著轉(zhuǎn)化治療臨床研究的進(jìn)展，仍有許多問題需深入探討，如轉(zhuǎn)化治療獲益人群的篩選、療效評估方式、手術(shù)介入的時機(jī)、轉(zhuǎn)化手術(shù)后的維持治療等。
（五）多中心數(shù)據(jù)共享回顧性研究（真實(shí)世界研究）
近十年來，我國部分大型醫(yī)療中心為本單位胃癌治療病例建立了數(shù)據(jù)庫。其中，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院和中山大學(xué)腫瘤防治中心共享2000年以來實(shí)施D2根治術(shù)的胃癌病例，擁有完整的臨床、病理、影像及隨訪數(shù)據(jù)，已圍繞單中心或三中心數(shù)據(jù)，在國際Annals ofSurgery、Annals of Oncology、Cancer等雜志發(fā)表近百篇學(xué)術(shù)論文。主要的學(xué)術(shù)貢獻(xiàn)包括：胃癌T2亞分期，即T2a（mp）與T2b（ss）病理分級與預(yù)后差異的臨床意義[38]；通過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（rN）分期和對數(shù)分期（Lodds分期），矯正因淋巴結(jié)檢出不足導(dǎo)致的分期偏倚的臨床應(yīng)用價值[39-40]；根據(jù)pN3亞分期pN3a與pN3b的預(yù)后差異，提出納入新版胃癌TNM分期修訂的建議[41]；證明了癌旁系膜、網(wǎng)膜組織中癌結(jié)節(jié)（tumor deposit，TD）是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素等[42]；部分被國際抗癌聯(lián)盟（Union for InternationalCancerControl，UICC）/美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（American JointCommittee on Cancer，AJCC）胃癌第7和第8版TNM分期所引證。此外，“ 基于多中心大樣本數(shù)據(jù)庫的胃癌外科治療相關(guān)數(shù)據(jù)的整合與分析”的論著，被《中華胃腸外科雜志》評為2016年度優(yōu)秀原創(chuàng)論文[43]。近5年來，中國胃癌腫瘤外科聯(lián)盟，集全國近百家大型醫(yī)院，收集約13萬例大樣本的臨床診療數(shù)據(jù)，首次向國內(nèi)外展示了我國胃癌診療的相關(guān)信息，為臨床研究和高質(zhì)量大數(shù)據(jù)集成奠定了基礎(chǔ)。
（六）其他
除上述熱點(diǎn)問題外，我國學(xué)者在D2 擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃、術(shù)后加速康復(fù)外科（enhanced recovery aftersurgery，ERAS）等領(lǐng)域也開展了多項(xiàng)臨床研究。結(jié)果表明，ERAS可減輕圍手術(shù)期炎性反應(yīng)、提高免疫力及改善術(shù)后營養(yǎng)狀態(tài)，縮短住院時間[44-46]。SEIPLUS試驗(yàn)證實(shí)，在施行胃癌根治術(shù)中，大量生理鹽水進(jìn)行腹腔灌洗可降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，有助于加速康復(fù)[47]。關(guān)于D2 （No.13、No.14v）手術(shù)治療進(jìn)展期遠(yuǎn)端胃癌的安全性及療效的臨床研究（NCT01836991）初步證明，在No.6淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或十二指腸浸潤的進(jìn)展期遠(yuǎn)端胃癌中，擴(kuò)大清掃No.14v和No.13，有助于提高3年DFS及OS，但仍需擴(kuò)大樣本量提供更充足的證據(jù)[48]。近年，納米碳淋巴結(jié)示蹤技術(shù)在胃癌外科治療中的研究（NCT02123407）也得出結(jié)果，證明納米碳示蹤導(dǎo)向手術(shù)可顯著提高淋巴結(jié)檢出率且安全有效[49]。
雖然我國胃癌臨床研究已獲得長足進(jìn)步，但仍存在不足，主要體現(xiàn)在：（1）臨床收治的病例數(shù)多，有價值、高質(zhì)量的科研數(shù)據(jù)少；（2）單中心回顧性研究多，多中心前瞻性研究少；（3）重復(fù)性研究多，創(chuàng)新性研究少。盡管近年來，我國胃癌臨床研究注冊項(xiàng)目在數(shù)量上遠(yuǎn)超日本和韓國，僅次于美國，但研究結(jié)果的學(xué)術(shù)影響力較小，回報(bào)率僅占3%，遠(yuǎn)低于日本（可達(dá)17%）。分析其主要原因，一方面，國內(nèi)目前尚缺少有組織、有計(jì)劃的臨床研究設(shè)計(jì)、論證及培訓(xùn)；另一方面，國內(nèi)臨床與基礎(chǔ)、影像、內(nèi)鏡、病理、分子診斷等多學(xué)科協(xié)作研究不足，導(dǎo)致數(shù)據(jù)資料不完整、均質(zhì)性差，制約了臨床研究的質(zhì)量與創(chuàng)新性。
但亦應(yīng)看到，我國胃癌臨床研究的優(yōu)勢鮮明、發(fā)展空間廣闊。人群基數(shù)大、案例豐富、進(jìn)展期胃癌占比大等國情特點(diǎn)，均有利于臨床多中心前瞻性研究和高質(zhì)量數(shù)據(jù)共享的回顧性研究，即真實(shí)世界研究。在未來，我們應(yīng)跟蹤國際前沿并結(jié)合國情，取長補(bǔ)短，針對當(dāng)前胃癌診治的熱點(diǎn)難點(diǎn)問題，借鑒CLASS研究經(jīng)驗(yàn)，使更多研究成果代表中國元素，被引入國際胃癌各大指南之中，同時提高我國胃癌診治的整體水平。
參考文獻(xiàn)(略)
