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隨著急慢性疼痛的規(guī)范化治療策略的推廣及人們對生活質(zhì)量要求的提升，阿片類與鎮(zhèn)靜催眠類藥物的應(yīng)用日趨廣泛，相關(guān)副作用也受到重視，特別是其對睡眠期呼吸的影響。長期應(yīng)用上述藥物與睡眠呼吸障礙(SDB)的發(fā)生率及相關(guān)病死率有關(guān)，且睡眠猝死風(fēng)險增加與應(yīng)用頻度和持續(xù)時間相關(guān)。阿片類與鎮(zhèn)靜催眠類藥物除可導(dǎo)致阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)、藥物性中樞性睡眠呼吸暫停(CSA)以外，還可引起睡眠期低通氣。藥物性睡眠低通氣定義為藥物或物質(zhì)引起的睡眠期肺泡通氣不足，導(dǎo)致高碳酸血癥，但應(yīng)除外神經(jīng)肌肉疾病、肺實質(zhì)病變等基礎(chǔ)疾病。

常見藥物與機制

阿片類鎮(zhèn)痛藥又稱麻醉性鎮(zhèn)痛藥，是一類能消除或減輕疼痛并改變對疼痛情緒反應(yīng)的藥物，部分藥物還具有平滑肌松弛作用。長效阿片類藥物使用持續(xù)2個月以上可出現(xiàn)睡眠低通氣的典型表現(xiàn)，即睡眠期高碳酸血癥。美沙酮、長效嗎啡或氧可酮、芬太尼貼片或持續(xù)麻醉劑注射以及用以戒斷與疼痛治療的納洛酮均能介導(dǎo)睡眠低通氣，其中美沙酮研究最多。阿片類與鎮(zhèn)靜藥物聯(lián)合應(yīng)用廣泛用于軀體疾病合并心理疾病，鎮(zhèn)靜藥以苯二氮

類藥物較為常見，研究顯示苯二氮類與阿片類聯(lián)合治療可降低兒童患者的上氣道肌肉張力，抑制呼吸，從而使CO₂通氣反應(yīng)性下降。美沙酮聯(lián)合抗抑郁藥也顯示出疊加效應(yīng)，Teichtahl等對美沙酮維持治療的50例患者進行研究，發(fā)現(xiàn)其通氣反應(yīng)性降低，而其中7例同時抗抑郁藥治療者的通氣反應(yīng)性進一步下降。然而，抗抑郁藥物對通氣反應(yīng)性的影響及其與阿片類藥物之間的相互作用尚未闡明。

藥物性睡眠低通氣的發(fā)生與通氣反應(yīng)性下降、呼吸中樞抑制以及上氣道肌肉張力減弱有關(guān)。主要涉及的受體機制包括：(1)神經(jīng)調(diào)節(jié)的受體機制：以阿片類藥物為例，其通過與阿片受體結(jié)合發(fā)揮作用，后者是一類重要的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)，包括δ受體、μ受體、κ受體與痛敏肽/孤啡肽受體。阿片類藥物主要通過μ受體和κ受體導(dǎo)致呼吸抑制。有學(xué)者提出，延髓腹側(cè)的前包氏復(fù)合體是呼吸節(jié)律的產(chǎn)生位點，同時也是阿片受體的主要富集區(qū)。動物研究結(jié)果表明，μ受體激動劑(DAMGO)或芬太尼的持續(xù)刺激可使大鼠呼吸頻率減慢或出現(xiàn)共濟失調(diào)式呼吸，增加藥物濃度后可引起大鼠呼吸暫停，且非快動眼睡眠(NREM)期與麻醉狀態(tài)下呼吸抑制最明顯。此外，藥物對上氣道肌肉功能的影響，以苯二氮

類藥物為例，其可同時激活中樞抑制神經(jīng)元γ-氨基丁酸A(GABA_A)神經(jīng)末梢的突觸后膜特異結(jié)合位點α2與α3受體，使上氣道肌肉松弛，夜間上氣道更易塌陷，引起高碳酸血癥與低氧血癥。(2)化學(xué)調(diào)節(jié)的受體機制，阿片受體廣泛分布于整個中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)，阿片類藥物除了引起潮氣量下降、每分通氣量減少以外，主要影響患者的呼吸頻率。呼吸頻率減慢，呼氣相延長伴隨吸氣延遲，使PaCO₂增高、PaO₂下降，但嚴(yán)重程度往往被低估。睡眠狀態(tài)下，呼吸運動的行為調(diào)節(jié)消失，主要依靠化學(xué)調(diào)節(jié)，而阿片類及鎮(zhèn)靜催眠藥物可損害呼吸驅(qū)動，降低對高CO₂及低O₂的化學(xué)敏感性。阿片類藥物降低對高CO₂的通氣反應(yīng)性由μ受體機制介導(dǎo)。

除上述藥物以外，麻醉劑、酒精、巴比妥類等藥物均可引起睡眠肺泡低通氣。

臨床識別與診斷

藥物性睡眠低通氣患者可無任何癥狀，也可有呼吸困難、胸悶、乏力，用藥后新出現(xiàn)的認(rèn)知功能障礙，這可能由藥物直接引起，或由慢性低氧血癥與高碳酸血癥間接引起。睡眠期呼吸模式以潮氣量降低或共濟失調(diào)式呼吸為主，高二氧化碳血癥，伴或不伴動脈氧飽和度下降，清醒期可有二氧化碳升高。疾病的發(fā)生發(fā)展與藥物使用及劑量有關(guān)，由于藥物敏感度及耐受性個體差異顯著，因此，還與機體對藥物的耐受性相關(guān)。關(guān)于并發(fā)癥，目前尚不能明確長期使用是否引起肺動脈高壓或肺源性心臟病，紅細(xì)胞增多癥以及心律失常等。診斷需滿足下列標(biāo)準(zhǔn)，睡眠期存在低通氣(睡眠期間CO₂分壓上升至>55 mmHg且持續(xù)>10 min，或睡眠期間CO₂分壓與清醒仰臥位相比升高超過10 mmHg，且絕對值>50 mmHg以上并持續(xù)>10 min)；已知某種藥物或其他物質(zhì)的使用致呼吸系統(tǒng)和(或)呼吸驅(qū)動受到抑制是造成睡眠相關(guān)低通氣的主要原因；肺實質(zhì)或氣道病變、肺血管病變、胸壁疾病、神經(jīng)肌肉疾病、肥胖低通氣綜合征或先天性中樞性肺泡低通氣綜合征不是造成低通氣的主要原因。可同時合并OSA或CSA，但其不是造成低通氣的主要原因，通過觀察動脈氧飽和度曲線的周期性變化可與之相鑒別，藥物性低通氣的低氧持續(xù)時間一般比OSA或CSA長。

綜合防治策略

首先應(yīng)停用影響呼吸調(diào)控、神經(jīng)傳遞或肌肉功能的藥物或減量，重度藥物依賴者應(yīng)在專業(yè)機構(gòu)的嚴(yán)格監(jiān)督下進行治療。重度藥物依賴或戒斷癥狀明顯者，或停用藥物后仍無法解決睡眠低通氣者，可選擇無創(chuàng)正壓通氣輔助治療。治療低通氣需保證足夠的潮氣量以及每分鐘通氣量，以有效排出二氧化碳。對于合并OSA的患者，可選用持續(xù)氣道正壓(CPAP)消除阻塞性呼吸事件，可有助于改善日間CO₂潴留，但對于藥物所致的睡眠呼吸障礙來說，睡眠低通氣常合并藥物性CSA，因此CPAP作用有限，故需應(yīng)用帶有后備頻率的雙水平氣道正壓(BiPAP)或伺服通氣(ASV)模式。若患者正處于藥物劑量調(diào)整階段或基礎(chǔ)疾病進展期，可選擇目標(biāo)潮氣量保證的通氣模式，如平均容量保證壓力支持(AVAPS)與智能容量保證壓力支持(iVAPS)，其可根據(jù)患者自主呼吸自動調(diào)節(jié)壓力支持并提供后備呼吸頻率，隨時根據(jù)病情變化做出相應(yīng)調(diào)整，以保證肺泡通氣量。單純氧療可能誘發(fā)或加重睡眠低通氣，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。若病情仍持續(xù)或危重者，可經(jīng)氣管插管或氣管切開行機械通氣，同時糾正電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡等對癥支持治療。對于正在使用此類藥物的亞臨床人群是否需吸氧或無創(chuàng)機械通氣治療以預(yù)防睡眠相關(guān)低通氣相關(guān)研究報道還很少。

關(guān)于拮抗藥物，最近有研究結(jié)果顯示安帕金(ampakines)能拮抗阿片類藥物所致呼吸抑制作用。另有文獻報道米諾環(huán)素具有潛在的增強阿片類藥物止痛作用并削弱其呼吸抑制作用的功能。關(guān)于逆轉(zhuǎn)阿片類藥物致呼吸抑制的作用尚需進一步研究證實。

總之，阿片類藥物與鎮(zhèn)靜催眠藥，可通過受體機制抑制呼吸中樞，降低通氣反應(yīng)性及上氣道肌肉張力，引起睡眠期間CO₂水平增高，重則導(dǎo)致昏迷甚至猝死。雖然目前尚缺乏藥物性睡眠低通氣的相關(guān)流行病學(xué)資料，但可以肯定的是應(yīng)用呼吸抑制劑會誘發(fā)或加重夜間肺泡低通氣，尤其已有肺功能受損或神經(jīng)肌肉功能障礙者發(fā)生率更高。因此，臨床實踐中應(yīng)關(guān)注這一疾病，當(dāng)然，全面提高診治水平還有待更多流行病學(xué)、機制及治療策略優(yōu)化等全方位的研究。