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高尿酸和血脂異常均是ASCVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，兩者合并后危險(xiǎn)程度更高。因此，高尿酸合并血脂異?；颊咝柰瑫r(shí)控制這兩種危險(xiǎn)因素以預(yù)防和減緩ASCVD的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，促尿酸排泄的藥物苯溴馬隆在促進(jìn)尿酸排泄的同時(shí)，可以改善血脂異常狀態(tài)，從而進(jìn)一步降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)，但其具有嚴(yán)重的肝臟毒性。而近期，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)富含薯蕷皂苷制劑-地奧心血康膠囊（DXXK）可降低尿酸水平，并通過抑制法尼醇X受體（FXR）信號(hào)通路降低膽固醇水平，起到尿酸、血脂同步調(diào)節(jié)作用，這為臨床高尿酸血癥合并血脂異常的治療提供一種新的用藥選擇。該研究結(jié)果發(fā)表在SCI期刊Nutrients（JCR一區(qū)，IF=4.171）上，主要研究者為天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥成分國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的王濤教授。

一、研究結(jié)果

1、薯蕷皂苷可減輕小鼠高尿酸血引起的動(dòng)脈粥樣硬化和膽固醇代謝功能障礙、調(diào)節(jié)高尿酸血癥小鼠膽汁酸譜

油紅O染色顯示，與對(duì)照ApoE -/-小鼠（Con）組相比，高尿酸血癥ApoE -/-小鼠（HUA）組的正面主動(dòng)脈病變、病變面積和主動(dòng)脈根部脂質(zhì)沉積顯著增加（圖 1）。經(jīng)薯蕷皂苷治療后，與HUA組相比，上述指標(biāo)在薯蕷皂苷治療高尿酸血癥ApoE -/-小鼠（HUA-Dio）組顯著降低。結(jié)果表明，薯蕷皂苷可減輕因高尿酸血癥而加劇的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。

圖1 薯蕷皂苷對(duì)高尿酸血癥ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的影響。Con：對(duì)照ApoE -/-小鼠組；HUA：高尿酸血癥ApoE -/-小鼠組；HUA-Dio：薯蕷皂苷治療高尿酸血癥ApoE -/-小鼠組；( A ) 血清尿酸水平；( B ) 血清膽固醇水平；( C ) 血清 HDL-C 水平。( D ) 血清 LDL-C 水平；( E ) 小鼠肝臟油紅 O 染色；( F ) 肝臟中的 TC 含量；( G ) 肝臟中的 TG 含量；( H ) 正面主動(dòng)脈病變的油紅 O 染色；（I) 主動(dòng)脈根部病變區(qū)域的油紅 O 染色；( J ) 正面主動(dòng)脈病變的量化；( K ) 病灶量化。數(shù)據(jù)表示為平均值 ± SEM， #  p < 0.05，##  p < 0.01，###  p < 0.001 與Con組相比；* p < 0.05, ** p < 0.01 vs. HUA組。

圖2 薯蕷皂苷對(duì)高尿酸血癥ApoE-/-小鼠膽固醇代謝功能障礙的影響。數(shù)據(jù)表示為平均值 ± SEM， #  p < 0.05，##  p < 0.01，###  p < 0.001 與Con組相比；* p < 0.05, ** p < 0.01 vs. HUA組。

脂質(zhì)分析發(fā)現(xiàn)， 相較于Con組，HUA組血清尿酸、膽固醇以及肝臟膽固醇、甘油三酯水平顯著增加，血清HDL-C 水平顯著降低。經(jīng)薯蕷皂苷治療后，HUA-Dio組血清尿酸、膽固醇以及肝臟血脂水平顯著降低，且肝臟脂肪變性明顯減輕（圖2），表明薯蕷皂苷改善了尿酸和脂質(zhì)代謝功能障礙。

圖3  薯蕷皂苷對(duì)高尿酸血癥 ApoE -/-小鼠膽汁酸代謝功能障礙的影響。 ( A - C ) 血清、肝臟和回腸中的 TBA 水平。( F ) 肝臟中 UBA 和 CBA 的水平。( G ) 肝臟中的膽汁酸譜。數(shù)據(jù)表示為平均值 ± SEM， #  p < 0.05，##  p < 0.01 與Con組相比；* p < 0.05, ** p < 0.01 vs. HUA組。

進(jìn)一步的膽汁酸譜分析顯示，與Con組相比，HUA組血清、肝臟、回腸 膽汁酸譜含量顯著降低。經(jīng)薯蕷皂苷治療后，HUA-Dio組的肝臟膽汁酸譜含量顯著升高（圖 3），表明薯蕷皂苷調(diào)節(jié)了高尿酸血癥 ApoE -/-小鼠的肝膽汁酸譜，促進(jìn)膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化，維持膽固醇代謝的穩(wěn)態(tài)。

2、薯蕷皂苷可抑制肝FXR信號(hào)傳導(dǎo)，上調(diào)CYP7A1，類似于FXR拮抗劑（治療肥胖和血脂異常）的效應(yīng)，維持膽固醇代謝平衡

小異二聚體伴侶（SHP）-7α-羥化酶（CYP7A1）是肝臟合成膽汁酸的限速酶，其表達(dá)和活性決定了膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化率。在肝臟中，F(xiàn)XR可激活SHP的轉(zhuǎn)錄，負(fù)調(diào)控CYP7A1的表達(dá)。如圖 4所示，與Con組相比，HUA組肝臟FXR、SHP mRNA水平顯著上調(diào)、 CYP7A1 mRNA顯著下調(diào) 。經(jīng)薯蕷皂苷治療后，HUA-Dio組肝臟 FXR 和 SHP mRNA 水平較HUA組均顯著降低，肝臟 CYP7A1 mRNA顯著增加（圖 4）。結(jié)果表明，薯蕷皂苷可通過抑制 FXR來上調(diào)CYP7A1，促進(jìn)膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化，從而維持膽固醇穩(wěn)態(tài)。

圖 4 ApoE -/-小鼠肝臟和回腸中參與膽汁酸合成的基因的表達(dá)。數(shù)據(jù)表示為平均值 ± SEM #  p < 0.05，##  p < 0.01 與Con組相比，* p < 0.05，** p < 0.01 與HUA組相比。

3、富含薯蕷皂苷的制劑-DXXK治療可改善高尿酸血癥患者的高膽固醇血癥

臨床研究表明，DXXK可使高尿酸血癥患者的血尿酸水平顯著降低（圖 5A）。此外，評(píng)估膽汁酸與膽固醇之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，在基線TC > 5.17 mmol/L 的患者中，經(jīng)DXXK治療后TC和LDL-C均顯著降低（圖 5G，H)；經(jīng)DXXK治療1個(gè)月后，血清尿酸水平的變化與膽固醇水平呈負(fù)相關(guān)（圖 5F）。在基線TC > 5.17 mmol/L 的患者中，經(jīng)DXXK治療后，血清膽汁酸譜TBA和CBA等有升高趨勢(shì)（圖 5K-N）。這些結(jié)果表明，DXXK可促進(jìn)膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化，改善高尿酸血癥患者的高膽固醇血癥。

圖 5 DXXK對(duì)高尿酸血癥受試者血脂水平和膽汁酸譜的影響。（A - E）DA 膠囊對(duì)高尿酸血癥受試者血清尿酸和血脂水平的影響。( F ) 血清尿酸水平變化與總膽固醇水平的相關(guān)性。ΔSUA = 第 0 天 - 一個(gè)月后。( G – J ) DA 膠囊對(duì)高尿酸血癥受試者血脂水平的影響（基線時(shí) TC > 5.17 mmol/L，n = 11）。Δ = 第 0 天 - 一個(gè)月后。( K , L ) 高尿酸血癥受試者血清膽汁酸含量 (TC > 5.17 mmol/L at基線, n = 11)。( , N _) 高尿酸血癥受試者血清膽汁酸的比例（基線時(shí) TC > 5.17 mmol/L，n = 11）。數(shù)據(jù)表示為平均值 ± SEM， * p < 0.05 與第 0 天相比。

二、研究結(jié)論和啟示

• 高尿酸狀態(tài)下膽固醇代謝異常主要與FXR-CYP7A1軸失調(diào)導(dǎo)致膽固醇和膽汁酸失衡有關(guān)

• 薯蕷皂苷可顯著改善高尿酸血癥的膽固醇代謝障礙

• 作為富含薯蕷皂苷的制劑，DXXK可加速膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化，降低尿酸和血脂水平、從而減少動(dòng)脈粥樣硬化

• 對(duì)于高尿酸合并血脂異常的患者，DXXK或許是較優(yōu)的用藥選擇