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動(dòng)物如何通過(guò)感知食物營(yíng)養(yǎng)的優(yōu)劣，從而相應(yīng)調(diào)控發(fā)育命運(yùn)以適應(yīng)環(huán)境，是從達(dá)爾文時(shí)代開始就為生物學(xué)家著迷的一個(gè)問(wèn)題。近年來(lái)該領(lǐng)域一系列工作發(fā)現(xiàn)，作為營(yíng)養(yǎng)感知中心樞紐的mTORC1通路，可以將環(huán)境中的營(yíng)養(yǎng)和生長(zhǎng)信號(hào)轉(zhuǎn)變成細(xì)胞的發(fā)育信號(hào)，來(lái)維持細(xì)胞的生長(zhǎng)。

然而，迄今為止絕大多數(shù)研究?jī)H僅是在體外培養(yǎng)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中進(jìn)行的，未在生理?xiàng)l件下的動(dòng)物個(gè)體發(fā)育過(guò)程中得到驗(yàn)證；此外，在動(dòng)物中，對(duì)營(yíng)養(yǎng)環(huán)境變化的感知通常局限于個(gè)別組織，其如何將營(yíng)養(yǎng)信號(hào)跨組織傳遞給全身并協(xié)調(diào)整體發(fā)育命運(yùn)依然不甚清楚。

葡萄糖神經(jīng)酰胺（Glucosylceramide）是一類集氨基酸，脂肪酸和糖類為一體的特殊脂質(zhì)，在人類和動(dòng)物中非常保守。缺乏葡萄糖神經(jīng)酰胺會(huì)導(dǎo)致包括人及線蟲，果蠅和小鼠等出現(xiàn)早期發(fā)育停滯并死亡的表型，但是其中的分子機(jī)制和生理原因一直不為人所知。

在2013年，美國(guó)科羅拉多大學(xué)韓珉教授實(shí)驗(yàn)室的朱煥乎等人發(fā)表在eLife上的文章發(fā)現(xiàn)了葡萄糖神經(jīng)酰胺作為單甲基支鏈脂肪酸的體內(nèi)代謝物，可以通過(guò)激活動(dòng)物體內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)感知中樞mTORC1通路來(lái)調(diào)控線蟲的個(gè)體發(fā)育。

近期，朱煥乎實(shí)驗(yàn)室的朱孟楠同學(xué)等發(fā)現(xiàn)上述發(fā)育信號(hào)通路的主要生理目的，其實(shí)是用來(lái)感知食物中整體氨基酸的水平并相應(yīng)調(diào)節(jié)秀麗線蟲發(fā)育命運(yùn)；且這種調(diào)控機(jī)制在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中是保守的。然而，同上述mTORC1領(lǐng)域的其他研究類似，這種主要作用在腸道的葡萄糖神經(jīng)酰胺/mTORC1通路是如何協(xié)調(diào)動(dòng)物全身發(fā)育依舊是個(gè)謎。

針對(duì)這些問(wèn)題，研究人員首先通過(guò)大規(guī)模的遺傳篩選，發(fā)現(xiàn)一個(gè)從酵母到人中都存在的編碼過(guò)氧化物酶體膜蛋白PRX-11的基因突變，能夠使葡萄糖神經(jīng)酰胺缺乏的線蟲突破早期發(fā)育停滯，并完成個(gè)體發(fā)育。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，破壞其他過(guò)氧化物酶體的關(guān)鍵基因如PRX-5，PRX-3及PRX-1等，均可以造成類似的效果。說(shuō)明過(guò)氧化物酶體的活性事實(shí)上在葡萄糖神經(jīng)酰胺缺失造成的發(fā)育停滯中起到了關(guān)鍵作用。通過(guò)組織特異性地回補(bǔ)正常的PRX-11基因，研究人員發(fā)現(xiàn)腸道和肌肉過(guò)氧化物酶體活性對(duì)于葡萄糖神經(jīng)酰胺介導(dǎo)的線蟲發(fā)育至關(guān)重要。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PRX-11突變對(duì)于缺乏葡萄糖神經(jīng)酰胺動(dòng)物的發(fā)育恢復(fù)效用并不依賴于mTORC1，并能夠拯救mTORC1缺陷導(dǎo)致的線蟲滯育，說(shuō)明PRX-11作用于葡萄糖神經(jīng)酰胺/mTORC1的下游，介導(dǎo)其對(duì)發(fā)育的調(diào)控。這也成了整個(gè)研究的核心問(wèn)題：過(guò)氧化物酶體這個(gè)看似不起眼的細(xì)胞器，究竟如此重要的營(yíng)養(yǎng)感知和發(fā)育命運(yùn)中承擔(dān)了一個(gè)什么樣的角色？

研究人員令人意外地發(fā)現(xiàn)，在缺乏營(yíng)養(yǎng)、葡萄糖神經(jīng)酰胺，或mTORC1活性下調(diào)的情況下，過(guò)氧化物酶體不再均勻分布于腸細(xì)胞中，而是集中于靠近線蟲腸腔的頂膜區(qū)域，且PRX-11突變能夠阻斷過(guò)氧化物酶體的腸頂膜聚集和相應(yīng)的滯育表型。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)氧化物酶體的腸頂膜聚集依賴于驅(qū)動(dòng)蛋白Kinesin 1/微管的運(yùn)輸過(guò)程。通過(guò)破壞驅(qū)動(dòng)蛋白Kinesin 1來(lái)阻斷過(guò)氧化物酶體的腸頂膜聚集，就可以阻斷葡萄糖神經(jīng)酰胺缺失導(dǎo)致的動(dòng)物發(fā)育停滯。這提示過(guò)氧化物酶體的聚集可能是調(diào)控發(fā)育命運(yùn)的直接原因。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些在腸頂膜積累的過(guò)氧化物酶體通過(guò)合成并分泌過(guò)氧化物β-氧化反應(yīng)衍生出的小分子糖脂激素——蛔苷（Ascaroside），通過(guò)作用于位于線蟲頭部的化學(xué)感覺(jué)神經(jīng)元纖毛上的激素受體DAF-38，以及下游的核激素受體DAF-12，來(lái)抑制葡萄糖神經(jīng)酰胺缺失動(dòng)物的發(fā)育。也就是說(shuō)，腸道組織可以根據(jù)自身的營(yíng)養(yǎng)感知信號(hào)，通過(guò)分泌小分子激素作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)調(diào)控發(fā)育進(jìn)程。

總而言之，朱煥乎組在線蟲中找到了一條通過(guò)體內(nèi)脂質(zhì)代謝物、營(yíng)養(yǎng)感知通路、細(xì)胞器亞細(xì)胞定位及激素分泌來(lái)感知外界營(yíng)養(yǎng)并調(diào)控發(fā)育的腸-腦軸通路。同時(shí)，研究人員也發(fā)現(xiàn)這種受營(yíng)養(yǎng)環(huán)境調(diào)控的過(guò)氧化物酶體胞內(nèi)分布在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中是保守的， 這也為未來(lái)理解高等生物中的類似過(guò)程奠定了基礎(chǔ)。

最后，這種復(fù)雜發(fā)育調(diào)控模型的生理意義究竟是什么呢？研究人員發(fā)現(xiàn)，盡管葡萄糖神經(jīng)酰胺和過(guò)氧化物酶體雙重缺陷對(duì)在營(yíng)養(yǎng)充足條件下生長(zhǎng)的線蟲影響有限，卻會(huì)顯著影響在線蟲對(duì)饑餓的耐受力。

由此，研究人員提出一種大膽的假說(shuō)，葡萄糖神經(jīng)酰胺和過(guò)氧化物酶體可能分別代表了動(dòng)物體內(nèi)正向和負(fù)向調(diào)控發(fā)育的元件。正如汽車的油門和剎車一樣，這兩者共同協(xié)作，保證動(dòng)物這輛汽車能夠根據(jù)路況（環(huán)境營(yíng)養(yǎng)）的優(yōu)劣來(lái)調(diào)節(jié)自身的（發(fā)育）速度,從而在自然進(jìn)化選擇中被保留下來(lái)。這也可能幫助解釋為什么在進(jìn)化樹中，糖鞘脂和過(guò)氧化物酶體對(duì)于單細(xì)胞真核生物生長(zhǎng)發(fā)育并不必需，而為多細(xì)胞動(dòng)物發(fā)育所必需。

朱煥乎組2018級(jí)博士研究生李娜和2022級(jí)博士研究生華蓓蕾為論文共同第一作者，碩士研究生陳青（已畢業(yè)），助理研究員滕?？挡┦?/span>、博士研究生阮美煜、朱孟楠（已畢業(yè)）、張麗，上科大生命學(xué)院莊敏教授和其組內(nèi)的博士研究生霍銀波、柳紅琴及復(fù)旦大學(xué)的申華麗教授也參與了該項(xiàng)研究。

該項(xiàng)目得到了國(guó)家自然基金委面上項(xiàng)目、科技部重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)、上海市科委及上海科技大學(xué)的經(jīng)費(fèi)資助。