作者/季媛媛
隨著秋冬流感季殺到，上市不久的新一代“抗流感神藥”瑪巴洛沙韋卻引發(fā)了原研藥與首仿藥企之間的專利爭端。
10月11日，國內(nèi)首款仿制藥——石藥集團歐意藥業(yè)瑪巴洛沙韋片獲批上市。不料，18日，羅氏制藥在官微發(fā)布公開聲明表示，石藥集團歐意藥業(yè)的“瑪巴洛沙韋片”涉嫌侵犯了羅氏瑪巴洛沙韋片專利。
羅氏在《針對石藥集團歐意藥業(yè)有限公司瑪巴洛沙韋片仿制藥獲批事宜的聲明》中指出，石藥集團歐意藥業(yè)有限公司（下稱“歐意公司”）以羅氏制藥創(chuàng)新藥瑪巴洛沙韋片（商品名：速福達(dá)?）作為參比制劑申請上市許可的瑪巴洛沙韋片仿制藥于2022年10月11日獲得國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20223746）。
在聲明中羅氏制藥明確指出，“歐意公司仿制藥獲得國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)并不意味著歐意公司可以以生產(chǎn)經(jīng)營為目的制造、銷售或許諾銷售其仿制藥瑪巴洛沙韋片，否則將構(gòu)成對上述專利的侵權(quán)。對于歐意公司申請仿制藥上市的行為，專利權(quán)人已經(jīng)提起專利鏈接訴訟?！?nbsp;
根據(jù)《中華人民共和國專利法》（2008年修正）第六十九條第五款規(guī)定，為提供行政審批所需要的信息，制造、使用、進(jìn)口專利藥品或者專利醫(yī)療器械的，以及專門為其制造、進(jìn)口專利藥品或者專利醫(yī)療器械的，不視為侵犯專利權(quán)。
也就是說在原研藥專利期內(nèi)，其他廠商可以就仿制藥進(jìn)行申請上市審批，但是不能生產(chǎn)銷售，否則就侵權(quán)。
根據(jù)公開資料，瑪巴洛沙韋最早由日本藥企鹽野義開發(fā)，2016年，羅氏制藥與日本藥企鹽野義達(dá)成合作共同開發(fā)瑪巴洛沙韋市場。該藥是一款創(chuàng)新的帽狀結(jié)構(gòu)依賴性核酸內(nèi)切酶抑制劑，是近20年來獲批治療流感的首個也是唯一一個單劑量口服藥物，是FDA批準(zhǔn)的首個具有創(chuàng)新作用機制的抗流感藥物。
記者通過智慧芽數(shù)據(jù)庫檢索發(fā)現(xiàn)，在全球范圍內(nèi)涉及瑪巴洛沙韋片的臨床試驗有70項，其中針對流感病毒感染適應(yīng)癥到達(dá)臨床三期的有37項，針對乙型流感病毒感染適應(yīng)癥到達(dá)臨床三期的有35項，涉及甲型流感適應(yīng)癥到達(dá)臨床三期的有30項；涉及瑪巴洛沙韋片的相關(guān)專利有360件，相關(guān)企業(yè)包括東陽光(9.860, 0.35, 3.68%)藥、四環(huán)醫(yī)藥、迪賽諾醫(yī)藥、普信制藥、復(fù)星星泰醫(yī)藥等。
如此也不難發(fā)現(xiàn)，瑪巴洛沙韋后續(xù)的市場競爭形勢較為膠著，面對越發(fā)激烈的競爭環(huán)境，誰能率先上市搶占更大的市場也備受關(guān)注。
奧司他韋：上一代抗流感傳奇
流感是常見且可造成嚴(yán)重后果的急性呼吸系統(tǒng)傳染性疾病，患者可能發(fā)生肺炎、支氣管炎、鼻竇炎等并發(fā)癥造成住院甚至死亡，對公眾健康帶來重大威脅。WHO數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內(nèi)，流感每年可致約5%-10%的成人、20%-30%的兒童感染，造成多達(dá)500萬例重癥病例和65萬例死亡。另據(jù)中國一項最新研究，中國平均每年有8.8萬例流感相關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病超額死亡，該數(shù)據(jù)占呼吸系統(tǒng)疾病死亡病例數(shù)的8.2%。當(dāng)患者感染流感，要及時有針對性地進(jìn)行抗病毒治療。
作為抗流感“明星”治療藥物，奧司他韋由吉利德公司開發(fā)，經(jīng)羅氏制藥商業(yè)化，1999年獲美國FDA批準(zhǔn)上市，2001年在國內(nèi)獲批上市。之后，羅氏制藥分別在2005年、2006年將奧司他韋授權(quán)給上海中西三維藥業(yè)和東陽光藥生產(chǎn)，并很快占據(jù)了國內(nèi)大部分抗流感市場。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2015年~2019年，國內(nèi)公立醫(yī)療機構(gòu)終端奧司他韋的銷售額增長超10倍，其中2019年達(dá)55.8億元。
在國內(nèi)，奧司他韋銷售較好的企業(yè)要數(shù)東陽光藥。根據(jù)公司財報，2022年上半年疫情整體平穩(wěn)以后人口流動日趨常態(tài)化以后，東陽光的奧司他韋銷售額達(dá)10億元，占公司總收入的77.8%，較2021年上半年同比增加1775.5%。
不過在第七批集采的目錄中，奧司他韋明確在列。根據(jù)國家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)庫，目前奧司他韋國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)包括東陽光藥、齊魯制藥、科倫藥業(yè)(25.290, 0.17, 0.68%)、博瑞制藥等。根據(jù)此次競標(biāo)規(guī)則，符合申報資格企業(yè)數(shù)量為10家，市場消息顯示，本次集采奧司他韋每片從平均4.5元降至1元，擬中標(biāo)企業(yè)包括東陽光藥、一品紅(27.160, -0.15, -0.55%)、華海藥業(yè)(20.250, -0.16, -0.78%)、科倫藥業(yè)、石藥歐意、齊魯制藥等。其中最低報價為0.99元/片，擬中標(biāo)企業(yè)為東陽光藥，該品種30mg規(guī)格限價為6.45元/片，75mg規(guī)格限價是13.01元/片。
在集采的影響之下，奧司他韋的市場格局是否會出現(xiàn)改變也備受關(guān)注。CIC灼識咨詢總監(jiān)劉立鶴曾在接受記者采訪時表示，奧司他韋的銷售與季節(jié)性流感爆發(fā)情況強相關(guān)，若快速擴張產(chǎn)能，但未來沒有爆發(fā)季節(jié)性流感，則難以收回前期投入成本，使得其他廠商在擴產(chǎn)奧司他韋上有所顧慮。例如2020年、2021年流感均處于低流行狀態(tài)，奧司他韋過去兩年的銷售額就經(jīng)歷了斷崖式下滑。今年奧司他韋的缺貨主要是由于6月份甲型H3N2流感突襲南方多個省市地區(qū)，使得需求量快速增長。同時，上游原料廠商由于過去兩年奧司他韋的低迷銷量使得其在備貨上更為保守，在突發(fā)流感流行的情況下，上游原料供應(yīng)也出現(xiàn)了問題，所以奧司他韋的缺貨不完全是產(chǎn)能不足的原因。
“奧司他韋在院外的斷貨、高價情況主要是由于季節(jié)性流感導(dǎo)致。從各廠商的產(chǎn)能來看，在日常情況下奧司他韋的生產(chǎn)能力是足夠滿足市場需要的。高價情況主要由于部分渠道商的囤貨導(dǎo)致造成市場供應(yīng)緊張。隨著流感流行情況進(jìn)入尾聲，加上集采對渠道商炒作信心的打擊，奧司他韋的價格也會馬上回歸到正常水平。”劉立鶴說。
瑪巴洛沙韋：集采后競爭新焦點
在業(yè)內(nèi)人士看來，集采正在重塑醫(yī)藥行業(yè)格局，尤其是以往的大品種“神藥”，其銷售神話或再難以為繼，而受到集采的影響，尋找新的重磅產(chǎn)品也成為各家藥企瞄準(zhǔn)的重要方向。
據(jù)公開資料顯示，瑪巴洛沙韋片主要用于治療甲型和乙型流感。由于只需服用一次藥，就能在24小時內(nèi)停止病毒排毒，縮短傳染期并大幅減少流感癥狀持續(xù)時間，無論是給藥劑量，還是藥效都優(yōu)于上一代的“抗流感神藥”奧司他韋，因此瑪巴洛沙韋也被視為新一代“抗流感神藥”。
2016年，羅氏制藥與鹽野義達(dá)成合作，加入瑪巴洛沙韋的研發(fā)和商業(yè)推廣工作。2018年2月和10月，該藥先后在日本和美國獲批上市。2021年4月，羅氏制藥的瑪巴洛沙韋獲得中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，正式在華上市。但就在該藥獲批上市3個月后，石藥歐意便遞交了其仿制藥的上市申請。
根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2022年上半年中國城市公立醫(yī)院、縣級公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院（簡稱中國公立醫(yī)療機構(gòu)）終端，瑪巴洛沙韋片的銷售額已超過1400萬元，從渠道來看，城市公立醫(yī)院依然是主戰(zhàn)場，占比超過87%，縣級公立醫(yī)院占比漲至12%以上。
2020年，瑪巴洛沙韋是羅氏制藥銷售額增長幅度最高的藥物，但受疫情影響，2021年瑪巴洛沙韋在全球各國銷量較低。根據(jù)公開資料，瑪巴洛沙韋售價較高，在國外市場上，瑪巴洛沙韋10mg/10片/盒規(guī)格售價為400美元，國內(nèi)20mg/2片/盒售價為498元，但隨著瑪巴洛沙韋進(jìn)醫(yī)保，價格下降明顯，20mg/2片/盒規(guī)模售價在222元左右。
由于原研瑪巴洛沙韋上市時間短，原研公司化合物專利到期時間較長，將于2031年9月21日到期，因此目前國內(nèi)布局瑪巴洛沙韋仿制藥的企業(yè)較少。其中石藥歐意瑪巴洛沙韋片仿制藥研發(fā)進(jìn)程較快，2020年11月，石藥歐意啟動瑪巴洛沙韋仿制藥BE試驗，2021年5月末，石藥歐意完成臨床試驗。近日，石藥集團歐意藥業(yè)的瑪巴洛沙韋片4類仿制上市申請獲批，為國內(nèi)首仿。
不過，羅氏制藥在此次聲明中明確，第ZL201180056716.8號中國專利的專利權(quán)人從未許可除相關(guān)公司以外的任何個人或?qū)嶓w在中國大陸以生產(chǎn)經(jīng)營為目的制造、使用、銷售或許諾銷售瑪巴洛沙韋化合物和/或含有瑪巴洛沙韋化合物的藥品?！白?021年7月以來，我司多次就知識產(chǎn)權(quán)問題和歐意公司溝通，但歐意公司一方面自認(rèn)其獲批仿制藥落入第ZL201180056716.8號中國發(fā)明專利的保護范圍，另一方面至今拒絕承諾在上述專利保護期內(nèi)不實施侵犯專利權(quán)的行為。歐意公司的行為，已對我司就瑪巴洛沙韋片的后續(xù)研發(fā)和商業(yè)化工作帶來了極大干擾?！绷_氏制藥方面稱。
有不愿具名的業(yè)內(nèi)人士在接受記者采訪時表示，作為仿制藥，相關(guān)投入支出與原研藥存在較大的差距。藥品涉及的不僅僅是化學(xué)組合的問題，在進(jìn)入人體后，還涉及藥理、毒理等影響，在此情況下，必須具備諸多前期臨床研究，具備可行性的論證，進(jìn)行多次動物實驗，再進(jìn)行一期臨床、二期臨床、三期臨床試驗，在此情況下，原研藥必然需要花費巨大的成本。當(dāng)藥品上市以后，明確化學(xué)成分時，由于化學(xué)成分的合成相對而言簡單許多，最重要的是藥物進(jìn)入體內(nèi)進(jìn)行吸收，具備一定的工藝程序，例如緩釋藥需要控制片劑的崩解，在胃部全部吸收崩解的情況下，也會進(jìn)入胃、肝部、小腸等部位，形成一定的化學(xué)作用。
“仿制藥是在知道原研藥化學(xué)成分的情況下再通過化學(xué)合成相應(yīng)的藥物，在此情況下，與原研藥的區(qū)別在于片劑的崩解、控制，以及進(jìn)入人體后的毒理等方面的工藝，成本比原研要低很多。”上述業(yè)內(nèi)相關(guān)人士表示，這也意味著，當(dāng)下針對原研仿制之間的糾紛，特別是在藥品仿制包括藥品工藝在內(nèi)的諸多痛點仍待解決。
