心房顫動是最常見的心律失常類型之一，房顫是導(dǎo)致腦卒中和血栓栓塞事件的重要原因之一，有房顫者較無房顫者卒中發(fā)生率增高4~5倍，房顫相關(guān)的腦卒中占全部卒中15％左右，因此，歷次房顫指南都對房顫的抗凝治療策略進行重點闡述。在對房顫的抗凝同時，尤其是應(yīng)用華法林時，出血（特別是腦出血）的風(fēng)險也引起了人們關(guān)注。最近HAS-BLED評分及其他的出血風(fēng)險評估方法，有助于臨床醫(yī)生權(quán)衡血栓栓塞和出血的風(fēng)險，尋找最佳抗凝治療方案，從而減少房顫患者的不良事件率。
一、房顫的血栓栓塞風(fēng)險及評估
對所有房顫患者應(yīng)評估其發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險。CHADS2評分法是根據(jù)患者是否有充血性心力衰竭（Congestive heart failure，1分）、高血壓（hypertension，1分）、年齡≥75歲（Age，1分）、糖尿?。―iabetes，1分）和血栓栓塞病史（包括TIA、卒中，2分）對房顫患者進行血栓栓塞危險分層，0分為低危患者，1分為中?；颊?，≥2分為高?；颊?。2006年CHADS2評分法列入ACC/AHA/ESC房顫診療指南。若無禁忌證，所有CHADS2評分≥2分的房顫患者均應(yīng)進行長期口服抗凝藥物（OAC）治療，如華法林。若房顫患者CHADS2評分為1分，可應(yīng)用華法林或者阿司匹林治療，CHADS2評分為0分時一般無需抗凝治療。CHADS2評分法相對簡單，其不足是低估了血栓栓塞低?；颊撸珻HADS2積分0~1分者，年卒中率為1.9％~2.8％。2010年ESC房顫指南在CHADS2基礎(chǔ)上提出了CHA2DS2-VASC評分系統(tǒng)，將年齡≥75歲由1分改為2分，增加了年齡65～74歲、性別（女性）、血管疾病三個危險因素，最高積分為9分（表11-9-1），0分為低危患者，1分為中危患者，≥2分為高危患者。為了對比CHA2DS2-VASC和CHADS2積分系統(tǒng)識別血栓栓塞房顫患者的價值，Olesen等用CHA2DS2-VASC評分系統(tǒng)對47 576例CHADS2積分為0或1分的房顫患者進一步評估，發(fā)現(xiàn)CHA2DS2-VASC評分為0、1、2、3和4分患者分別為15.8％、21.2％、30.1％、29.8％和31％。CHADS2積分為0~1分的患者血栓栓塞風(fēng)險隨著CHA2DS2-VASC評分的升高而增加，其1年內(nèi)發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險分別是0.84％、1.79％、3.67％、5.75％和8.18％。而對于CHADS2積分為0分者，也并非是真正的“低?！?。1年內(nèi)血栓栓塞風(fēng)險從0.84％（CHA2DS2-VASC積分=0）到3.2％（CHA2DS2-VASC積分=3分）不等。與CHADS2積分比較，CHA2DS2-VASC積分對血栓栓塞低中?；颊撸–HADS2積分為0或1分）具有較好的預(yù)測價值。CHA2DS2-VASC積分0分者是真正的低?；颊撸糠諧HADS2積分0分的房顫患者仍有較高的血栓栓塞風(fēng)險。ESC2010房顫指南并沒有摒棄CHADS2評分，而是將CHADS2評分作為一種初始、快速和容易記憶的評估卒中風(fēng)險的方法來使用，只對CHADS2評分為0～1的患者，建議使用CHA2DS2-VASC評分體系。需要指出的是，ESC2010房顫指南提出的卒中危險評估和抗栓治療方案擴大了房顫患者需要服用口服抗凝藥的指征。ESC2010房顫指南推薦，CHA2DS2-VASC積分≥2分者需服用口服抗凝藥華法林；積分為1分者，口服華法林或者阿司匹林均可，優(yōu)先推薦華法林；無危險因素，即積分為0分者，可服用阿司匹林或不進行抗栓治療，推薦不抗栓。CHA2DS2-VASC積分是基于歐洲人的資料，而亞洲和歐洲人的卒中類型存在差異，CHA2DS2-VASC積分能否應(yīng)用于我國房顫診療的臨床實踐尚不明確。
表11-9-1 CHA2DS2-VASC評分
危險因素 | 評分 |
充血性心衰/左室功能障礙（C） 高血壓（H） 年齡＞75歲（A） 糖尿?。―） 卒中/短暫腦缺血發(fā)作/血栓-栓塞（S） 血管性疾病（V） 年齡65~74歲（A） 性別（女性）（Sc） | 1 1 2 1 2 1 1 1 最高評分9 |
注:因為年齡相關(guān)的評分可能為0、1或2,所以最高評分為9；血管性疾病指心肌梗死、外周動脈疾病、主動脈斑塊形成等。
二、房顫的抗凝治療
2012年8月歐洲心臟病學(xué)會（ESC）對2010年《心房顫動管理指南》進行了更新，對不同危險因素分層的房顫患者，選擇不同口服抗凝藥物方案，選擇流程見圖11-9-1。
圖11-9-1 抗凝藥物選擇
注：拒絕采用或因非出血原因而不能耐受口服抗凝藥物治療的患者，需考慮采用阿斯匹林與氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療或單用阿斯林抗血小板治療。如有口服抗凝或抗血小板治療的禁忌證，可考慮采取左心耳封閉術(shù)或切除術(shù)。實線：最優(yōu)選擇，虛線：可供選擇；（*）：包括風(fēng)濕性瓣膜病和植入性瓣膜
常規(guī)的抗栓治療藥物包括：
1.抗血小板藥物 阿司匹林預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的有效性遠(yuǎn)不如華法林，可使房顫患者發(fā)生血栓栓塞事件的相對危險度降低19％，但優(yōu)點是服藥方法簡單。血栓風(fēng)險較低（CHADS2或CHA2DS2-VASC評分0~1分）房顫患者應(yīng)用阿司匹林治療的獲益并不明顯，缺乏充分證據(jù)。丹麥房顫注冊研究提示，不管是應(yīng)用CHADS2還是CHA2DS2-VASC評分系統(tǒng)確定的低、中、高危非瓣膜病房顫患者，均不能從阿司匹林的治療中獲益。對于75歲以上的老年房顫患者，服用阿司匹林引起的并發(fā)癥風(fēng)險要超過其減少血栓栓塞事件的獲益，即老年房顫患者應(yīng)用阿司匹林無獲益。服用阿司匹的建議劑量為75~100毫克/天，增加劑量并不增加其療效，反而增加副作用。日本一項隨機對照研究也提示，阿司匹林150~200毫克/天預(yù)防非瓣膜病房顫患者血栓栓塞事件的有效性和安全性均不優(yōu)于安慰劑。不建議阿司匹林與華法林聯(lián)合應(yīng)用，因其抗凝作用并不優(yōu)于單獨應(yīng)用華法林，而出血的危險卻明顯增加。氯吡格雷也可用于預(yù)防血栓事件，臨床多用75毫克頓服，其優(yōu)點是不需要監(jiān)測INR，但預(yù)防腦卒中的效益遠(yuǎn)不如華法林。ACTIVE W 研究證實華法林組的綜合效益（血管事件加主要出血事件）優(yōu)于阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷。ACTIVE A 研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷預(yù)防腦卒中及心肌梗死優(yōu)于單用阿司匹林，但嚴(yán)重出血事件顯著增加。因此，氯吡格雷與阿司匹林兩者聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的凈獲益并不明顯。
2.華法林 維生素K拮抗劑華法林在房顫患者卒中一級（初發(fā)）與二級（復(fù)發(fā)）預(yù)防中的作用已得到多項臨床研究的肯定。薈萃分析證明，服用調(diào)整劑量的華法林（INR2.0～3.0）與安慰劑相比腦卒中風(fēng)險降低64％，并顯著降低全因死亡率26％，而與阿司匹林比較腦卒中風(fēng)險下降39％。雖然華法林的抗凝效果肯定，但該藥也存在一些局限性，首先，不同個體的有效劑量變異大，其次，起效/失效緩慢、有效治療安全窗口窄、抗凝作用易受多種藥物和食物的影響、在用藥過程中需要規(guī)律監(jiān)測凝血功能（INR，國際標(biāo)準(zhǔn)化比率）并及時調(diào)整藥物劑量。
在華法林抗凝治療的效益和安全性取決于抗凝治療的強度和穩(wěn)定性。歐美國家臨床試驗證實抗凝強度為INR2.0~3.0時，可以有效預(yù)防腦卒中事件，并不明顯增加腦出血的風(fēng)險。如INR＜2.0，出血并發(fā)癥少，但預(yù)防血栓形成的作用顯著減弱；INR＞4.0，出血并發(fā)癥顯著增多。雖然上述INR的目標(biāo)值主要來自歐美國家的臨床研究結(jié)果，但目前并無證據(jù)顯示我國患者需要采用較低的INR目標(biāo)值。華法林抗凝治療的穩(wěn)定性常用INR在治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時間（time in therapy range, TTR）表示，INR在治療目標(biāo)范圍內(nèi)的時間越長，抗凝治療的穩(wěn)定性也越好，患者發(fā)生卒中的風(fēng)險越低。一般情況下，應(yīng)盡量使TTR＞58％~65％。
三、抗凝出血危險評估
在抗凝治療開始前應(yīng)對房顫患者的抗凝出血風(fēng)險進行評估。Pisters 等提出的HAS-BLED評分系統(tǒng)被認(rèn)為是最為簡便可靠的方案（表11-9-2），并首次被納入ESC2010房顫指南。HAS-BLED評分[高血壓、肝腎功能損害、卒中、出血史、INR波動、老年（如年齡大于65歲）、藥物（如聯(lián)用抗血小板藥或非甾體類抗炎藥）或嗜酒]有助于評價房顫患者的抗凝出血風(fēng)險，評分0~2分屬于出血低?；颊撸u分≥3分時提示出血風(fēng)險增高。房顫患者的血栓栓塞風(fēng)險和出血風(fēng)險都是不斷變化的，應(yīng)定期評估房顫患者的血栓栓塞和出血風(fēng)險。
表11-9-2 HAS-BLED出血危險評分
危險因素 | 評分 |
高血壓(H) 異常的肝腎功能各計1分(A) 卒中(S) 出血(B) INR值不穩(wěn)定(L) 老年＞65歲(E) 藥物、飲酒各計1分(D) | 1 1或2 1 1 1 1 1 或2 最高評分9 |
注:高血壓指收縮壓＞160mmHg；異常的肝功能指慢性肝病(如肝硬化)或顯著的生化指標(biāo)紊亂(如膽紅素＞正常值上限的2倍,并且谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶/堿性磷酸酶＞正常值上限的3倍等)；腎功能異常定義為慢性透析或腎移植或血清肌酐≥200微摩爾/升；出血指既往有出血病史和/或出血的誘因如出血體質(zhì)、貧血等；INR值不穩(wěn)定指INR值易變/偏高或達(dá)不到治療范圍(如＜60％)；藥物/飲酒指合并用藥,如抗血小板藥、非甾體類抗炎藥,嗜酒等。
HAS-BLED積分≥3分時提示出血“高?！薄３鲅呶；颊邿o論接受華法林還是阿司匹林治療，均應(yīng)謹(jǐn)慎，并需在開始抗栓治療之后加強復(fù)查。需要指出的是，從房顫患者血栓栓塞危險分層和抗凝出血危險評估可以看出，出血和血栓具有很多相同的危險因素，出血風(fēng)險增高者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險往往也增高，這些患者接受抗凝治療的凈獲益可能更大。因此，只要患者具備抗凝治療適應(yīng)證，仍應(yīng)進行抗凝藥物治療，而不應(yīng)將HAS-BLED 評分增高視為抗凝治療禁忌證。對于此類患者應(yīng)注意篩查并糾正增加出血風(fēng)險的可逆性因素，并需進一步加強監(jiān)測。
四、新型口服抗凝藥與出血風(fēng)險評估
由于華法林的治療窗比較窄，抗凝效果不穩(wěn)定，需要不斷監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR），以減少出血風(fēng)險，近來推出的新型抗凝藥物可望避免這些缺點：新型抗凝藥物可特異性阻斷凝血瀑布中某一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在保證抗凝療效的同時顯著降低出血風(fēng)險，包括直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯（dabigatran）及直接Xa因子抑制劑利伐沙班（rivaroxaban）與阿哌沙班（apixaban）。新型口服抗凝藥物治療過程中無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能，可增加患者治療的依從性。RE-LY研究提示：口服小劑量達(dá)比加群酯（110毫克，2次/日）預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的有效性與華法林相似，并可降低大出血的發(fā)生率；而大劑量達(dá)比加群酯（150毫克，2次/日）與華法林相比可進一步降低腦卒中和系統(tǒng)性血栓栓塞事件，大出血的發(fā)生率與華法林相近?；赗E-LY研究結(jié)果，2010ESC房顫指南推薦：（1）凡適合于OAC治療的患者，達(dá)比加群可作為VKA的替代藥物：包括低出血風(fēng)險患者（HAS-BLED=0～2分），可考慮使用達(dá)比加群150 毫克 2/日；高出血風(fēng)險患者（HAS -BLED≥3分），可考慮使用達(dá)比加群110 毫克 2/日；（2）合并臨床相關(guān)非主要危險因素的患者（CHA2DS2-VASc = 1分），可考慮使用達(dá)比加群，其預(yù)防腦卒中和血栓栓塞與VKA療效相似，但顱內(nèi)出血和嚴(yán)重出血較VKA和阿司匹林低（有可能）。在2011ACCF/AHA/HRS房顫指南中同樣建議：具有腦卒中或血栓栓塞危險因素的房顫患者，且未植入人工心臟瓣膜或無影響血流動力學(xué)的瓣膜病，無嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率＜15毫升/分鐘）或嚴(yán)重肝臟疾病，達(dá)比加群可作為華法林的替代治療預(yù)防腦卒中及血栓栓塞（ⅠB）。ROCKET AF研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班（20毫克，1次/日）在預(yù)防非瓣膜病房顫患者血栓栓塞事件方面的療效不劣于、甚至優(yōu)于華法林，且具有更好的安全性，與華法林相比降低了顱內(nèi)出血和關(guān)鍵器官出血的發(fā)生率，并使出血相關(guān)死亡風(fēng)險降低50％。ARISTOTLE 研究發(fā)現(xiàn)，阿哌沙班（5毫克，2次/日）與華法林相比可更為有效地降低卒中和體循環(huán)栓塞發(fā)生率，并降低出血事件危險性和全因死亡率。新型口服抗凝劑的臨床應(yīng)用為房顫患者血栓栓塞并發(fā)癥的預(yù)防提供了安全有效的新選擇，迄今關(guān)于新型口服抗凝劑的臨床應(yīng)用研究證據(jù)主要來源于非瓣膜病房顫患者，關(guān)于其在瓣膜病與人工瓣膜置換術(shù)后房顫患者中的應(yīng)用價值尚有待探討。
五、其他出血評估方法—hemorr2hages, atria 與has-bled
除了HAS-BLED評分外，還有其他的工具對出血風(fēng)險進行評估，包括HEMORR2HAGES (Hepatic or Renal Disease, Ethanol Abuse, Malignancy, Older Age, Reduced Platelet Count or Function, Re-Bleeding, Hypertension, Anemia, Genetic Factors, Excessive Fall Risk and Stroke)和ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation)。最近，Apostolakis等應(yīng)用三種出血評估工具對AMADEUS (Evaluating the Use of SR34006 Compared to Warfarin or Acenocoumarol in Patients With Atrial Fibrillation)研究中的數(shù)據(jù)庫進行分析，比較了三種出血評估工具的臨床效度，發(fā)現(xiàn)這三種工具總體效度還是不盡令人滿意。盡管如此，HAS-BLED評分還是由于另外兩個工具，值得指南推薦。
六、展望
目前在房顫的治療中，準(zhǔn)確判斷卒中和出血的風(fēng)險的方法仍然存在驗證不足。不論是應(yīng)用阿司匹林、華法林抗凝，還是應(yīng)用新型抗凝藥，仍然有一部分患者不幸發(fā)生出血并發(fā)癥。希望今后能開發(fā)新的評估工具，準(zhǔn)確斷定卒中和出血的風(fēng)險，預(yù)防心血管事件。
（劉少穩(wěn)）
2013-7-17 13:58:29 訪問數(shù)：985
