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阿奇霉素干混懸劑說明書8

2019.02.02

阿奇霉素干混懸劑說明書8

　　毒理研究

　　[u]遺傳毒性[/u]:人淋巴細(xì)胞試驗(yàn)、小鼠骨髓微核試驗(yàn)和小鼠體外淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)的結(jié)果均證實(shí)本品無(wú)致突變作用。

[u]生殖毒性[/u]:大鼠和小鼠的生殖毒性試驗(yàn)均表明，當(dāng)用藥量達(dá)產(chǎn)生中等程度的母體毒性的劑量水平(即200mg/kg/日，按體表面積計(jì)算，約為人用藥劑量500mg/kg/日的2-4倍)時(shí)，未發(fā)現(xiàn)致畸胎作用。

　　尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)生育力和胎兒的損害。

　　[u]致癌性[/u]:尚無(wú)有關(guān)本品動(dòng)物長(zhǎng)期使用的致癌性研究資料。

　　在動(dòng)物中進(jìn)行的大劑量藥物耐受試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)阿奇霉素的給藥濃度為臨床所用劑量的40倍時(shí)，可引起可逆性磷脂沉積癥，但通常不會(huì)產(chǎn)生觀察得到的毒理反應(yīng)。目前尚無(wú)證據(jù)表明人類應(yīng)用正常劑量的阿奇霉素時(shí)會(huì)發(fā)生類似事件。

　　臨床前安全性資料

　　阿奇霉素多劑給藥后，小鼠、大鼠和狗的多種組織(如眼睛、脊髓背根神經(jīng)節(jié)、肝、膽囊、腎臟、脾臟和/或胰腺)顯微鏡檢可發(fā)現(xiàn)磷脂質(zhì)病灶(細(xì)胞內(nèi)磷脂積聚)。磷脂質(zhì)病灶亦可見于幼鼠和幼犬的相似組織。該作用在停止阿奇霉素治療后是可以逆轉(zhuǎn)的。該發(fā)現(xiàn)對(duì)于動(dòng)物和人體的意義尚不清楚。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收

口服本品后，阿奇霉素廣泛分布于全身；生物利用度約37%，2-3小時(shí)血漿藥濃度達(dá)峰。

　　分布

　　動(dòng)物試驗(yàn)表明，吞噬細(xì)胞中存在高濃度阿奇霉素。試驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)，活化吞噬細(xì)胞比非活化吞噬細(xì)胞釋放出更高濃度的阿奇霉素。該動(dòng)物模型結(jié)果說明高濃度的阿奇霉素可被釋放到感染部位。

人體藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，阿奇霉素組織濃度遠(yuǎn)高于血漿濃度(高出最大血漿濃度的50倍)，單次給藥500mg，肺、扁桃體及前列腺等靶組織內(nèi)濃度高于大多數(shù)常見病原體的MIC90。

每日口服阿奇霉素600mg，第1天和第22天的血藥峰濃度分別為0.33μg/ml和0.55μg/ml。播散性鳥型胞內(nèi)分支桿菌復(fù)合體主要感染白細(xì)胞，阿奇霉素在白細(xì)胞中的平均峰濃度為252μg/ml(±49%)，穩(wěn)態(tài)下其濃度24小時(shí)均可保持在146μg/ml(±33%)以上。

消除

血漿終末消除半衰期與2－4天時(shí)的組織消除半衰期密切相關(guān)。

約12%的靜脈給藥劑量在3天內(nèi)以原形從尿中排出，且大部分在最初24小時(shí)內(nèi)排出。阿奇霉素口服后主要以原形經(jīng)膽道排出。人膽汁中可見高濃度的阿奇霉素及10種代謝物。比較組織的HPLC及微生物含量測(cè)定的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物不具有抗菌活性。

　　特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)

　　[u]老年[/u]

　　老年健康志愿者(>65歲)服藥5天后發(fā)現(xiàn)其AUC略高于青年健康志愿者(<40歲)，但尚不明確這種差異的顯著臨床意義，因此不推薦調(diào)整劑量。

　　[u]腎功能受損[/u]

　　輕、中度腎功能不全(腎小球?yàn)V過率為10-80ml/min)患者口服阿奇霉素單劑1g速釋制劑后，阿奇霉素的藥代動(dòng)力學(xué)特性無(wú)明顯變化。嚴(yán)重腎功能不全(腎小球?yàn)V過率<10ml/min)患者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與腎功能正常者相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，其藥時(shí)曲線下面積(0到120小時(shí))分別為8.8μg.h/ml和11.7μg.h/ml,峰濃度分別為1.0μg/ml和1.6μg/ml，腎清除率分別為2.3ml/min/kg和0.2ml/min/kg。