轉移性結直腸癌 (metastatic colorectal cancer, mCRC) 預后較差，5 年生存率低于 20%，是全球第二大常見的癌癥死亡原因。
靶向治療可顯著延長 mCRC 患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），使 mCRC 患者的生存期從之前的 6～12 個月延長到近 30 個月。
目前已批準的分子靶向藥物有：表皮生長因子受體 (EGFR) 抑制劑、血管內皮生長因子 (VEGF) 抑制劑、表皮生長因子受體 2（HER2）擴增/超表達抑制劑、BRAF-MEK 突變抑制劑等。
然而幾乎所有的靶向治療患者在最后均會發(fā)生耐藥。靶向耐藥涉及多種機制，原發(fā)性耐藥，如 RAS 家族突變的患者不能使用 EGFR 單抗；繼發(fā)性耐藥通常發(fā)生在靶向治療后的 3～12 個月，限制了靶向藥物的臨床獲益。
來，先熱熱身
RAS 突變
近一半的 mCRC 患者會發(fā)生 RAS 突變，其中 KRAS 占 36%、NRAS 占 3%。KRAS 突變主要發(fā)生在外顯子 2 的 12、13 密碼子，此外，KRAS 基因外顯子 3、4 也可以發(fā)生突變；而 NRAS 突變主要發(fā)生在外顯子 2、3、4。
歐洲一項回顧性分析中，對西妥昔單抗聯(lián)合化療耐藥的 mCRC 患者的腫瘤標本進行了大規(guī)模的分析，結果顯示，40% 的患者存在 KRAS 突變，多數(shù)在 12 或 13 號密碼子 (外顯子 2)，2.1% 在密碼子 61（外顯子 3），2% 在密碼子 146（外顯子 4）；2.6% 的患者發(fā)生 NRAS 突變，多數(shù)在密碼子 61，且與 KRAS 突變相互排斥。
BRAF 突變
BRAF 基因位于 EGFR 通路的 KRAS 分子下游，在 mCRC 中的突變率為 4%～15%，90% 以上的 BRAF 突變都是 V600E 突變。研究顯示 BRAF 突變與 RAS 突變相互排斥。
一項納入 21 項研究 5229 例 mCRC 患者的 Meta 分析顯示，BRAF 野生型患者可通過西妥昔單抗等抗 EGFR 單抗藥物治療獲益，BRAF 野生型患者較突變型患者 PFS 和 OS 顯著延長。
HER2 擴增
HER2 擴增可能是抗 EGFR 單抗治療耐藥的原因，其發(fā)生率和 BRAF 突變相似，均較低，但 HER2 擴增并不意味著對化療耐藥，HER2 擴增更常出現(xiàn)于左半腸癌。
一項回顧性研究分析了 74 例 HER2 擴增的 mCRC 患者，結果發(fā)現(xiàn)，HER2 擴增的患者有著更差的客觀緩解率（ORR）和 PFS。
PTEN 缺失和 PI3K 突變
PTEN 缺失和 PIK3A 基因突變都會導致 PI3K 持續(xù)活化，促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在 CRC 患者中約 10%～20% 會發(fā)生 PIK3CA 突變, 大部分發(fā)生于外顯子 9 及 20。
一項納入 147 例 mCRC 患者的研究發(fā)現(xiàn)，在 KRAS 野生型患者中，PTEN 表達陽性的患者 PFS 顯著延長。一項納入 356 例 KRAS 野生型接受西妥昔單抗治療患者的研究發(fā)現(xiàn)，PIK3CA 突變型與野生型患者相比相對危險度顯著升高，但 PFS 和 OS 差異無統(tǒng)計學意義。
但是目前關于 PIK3CA 突變與耐藥的相關性仍存在較大爭議。也有研究發(fā)現(xiàn)，接受 EGFR 抑制劑治療的 mCRC 患者中，PIK3CA 突變型患者的 PFS 較野生型顯著降低。
長鏈非編碼 RNA 表達升高
長鏈非編碼 RNA 主要參與基因表達的調節(jié)并協(xié)調復雜的表觀遺傳過程。
研究表明 miRNA let7 家族表達水平與 mCRC 患者對西妥昔單抗的敏感性相關，其高表達患者的療效優(yōu)于低表達患者。
所有可導致原發(fā)性耐藥的原因均可導致繼發(fā)性耐藥；除此之外，EGFR 抑制劑耐藥機制還涉及 EGFR 胞外結構域突變。
EGFR 胞外結構域突變
EGFR 胞外結構域突變可使抗體與受體的結合受阻，進而引起耐藥。最常見的 6 個胞外區(qū)域突變?yōu)?V441D、V441G、S464L、G465E、G465R 和 S492R。
V441D 和 V441 G EGFR 突變型與野生型 EGFR 相比，西妥昔單抗和帕尼單抗的結合力顯著降低；G465R 或 G465E 突變對受體細胞外部的結構域 Ⅲ 產生影響且結構分析表明，這些突變可能影響西妥昔單抗的結合；S492R 細胞外域突變將干擾西妥昔單抗的結合并且產生耐藥性。
血管內皮生長因子亞型代償性表達上調
貝伐珠單抗通過抑制 VEGF-A，可使 VEGF 其他亞型 (PIGF、VEGF-C、VEGF-D) 代償性表達上調。
PIGF 在貝伐珠單抗聯(lián)合化療后可暫時性顯著升高，表明腫瘤細胞可通過上調 PIGF 直接響應貝伐株單抗；安德森癌癥中心一項研究針對接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的 CRC 患者，結果表明，VEGF-C、D 在腫瘤惡化前表達明顯上調。
促血管生成因子表達上調
促血管生成因子的生成及分泌，可增強腫瘤血管的保護屏障，進而引起耐藥。
接受貝伐珠單抗治療后，缺氧誘導因子 HIF-1α 表達上調，致成纖維細胞生長因子 (FGF) -2、白介素 (IL)-8、STAT 3 及血管生成素 (ANGPT)1 等上調以促進其他促血管因子而導致貝伐珠單抗耐藥。
BRAF 基因突變發(fā)生在約 12% 的 mCRC 患者中，90% 為 V600E 突變。BRAF V600E 突變主要見于女性、右半結腸居多、分期較晚等。
BRAF V600E 突變的 CRC 患者中位 OS 約為 11 個月，預后極差，對標準治療療效欠佳。而非 V600E BRAF 突變約發(fā)生在 2.2% 的 mCRC 患者中，并且表現(xiàn)為臨床上獨特的預后良好的 CRC 亞型。
BRAF V600E 突變 CRC 似乎對 BRAF 抑制劑天然耐藥，BRAF 抑制劑單藥在 BRAF 突變的 mCRC 中僅有微弱的抗腫瘤效果，有效率僅 5%。
在靶向 BRAF V600E 突變 CRC 患者的治療中，最常見的耐藥機制是 BRAF 基因擴增；而其他基因突變如 KRAS、NRAS 和 MAPK1 等也可導致繼發(fā)性耐藥。
約 3% 的 mCRC 患者會發(fā)生 HER2 擴增；HER2 不僅可作為 CRC 靶向 EGFR 治療不良預后的預測因子，也可作為 CRC 新的治療靶點。曲妥珠單抗聯(lián)合化療或雙靶向治療均可使 CRC 患者獲益。
在曲妥珠單抗治療中，HER2 的下調或丟失是重要的耐藥機制；此外，HER2 受體亞型 p95 HER2 缺乏胞外域，CD44 過表達可導致 HER2 胞外域曲妥珠單抗結合位點抑制，Mucin-4 可屏蔽 HER2 的曲妥珠單抗結合位點，均可導致曲妥珠單抗不能結合而耐藥。
總結
靶向治療耐藥的原因多種多樣，需要未來不斷探索、挖掘；隨著更多新靶點藥物的上市，聯(lián)合靶向治療有助于克服耐藥，延長患者生存。
腸癌腫瘤原發(fā)部位有哪些臨床意義?
歡迎留言區(qū)亮出你的答案！
策劃：GoEun，梅浙
投稿及合作：yinqihang@dxy.cn
參考文獻：
