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Cell：酮體產(chǎn)生增強(qiáng)腸道干細(xì)胞的再生能力

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2019.09.02

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國麻省理工學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了生酮飲食或高脂肪飲食的意外效果：高水平的酮體（ketone body），即脂肪分解產(chǎn)生的分子，有助于腸道維持大量的成體干細(xì)胞，這是對(duì)于保持腸道內(nèi)壁健康至關(guān)重要。他們還發(fā)現(xiàn)即便在沒有攝入高脂肪飲食的情形下，腸道干細(xì)胞會(huì)也產(chǎn)生異常高水平的酮體。這些酮體激活了一種眾所周知的稱為Notch的信號(hào)通路，該通路之前已被證實(shí)有助于調(diào)節(jié)干細(xì)胞分化。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Ketone Body Signaling Mediates Intestinal Stem Cell Homeostasis and Adaptation to Diet”。

圖片來自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.07.048。

論文通訊作者、麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所成員、生物學(xué)副教授Omer Yilmaz說，“酮體是代謝物如何指導(dǎo)腸道干細(xì)胞命運(yùn)的首批例子之一。這些酮體通常被認(rèn)為在營養(yǎng)壓力期間在能量維持中起關(guān)鍵作用，它們通過激活Notch通路來增強(qiáng)干細(xì)胞功能。不同營養(yǎng)狀態(tài)或飲食中酮體水平的變化使得干細(xì)胞能夠適應(yīng)不同的生理學(xué)條件。”

在這項(xiàng)針對(duì)小鼠的研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)，與攝入正常飲食的小鼠體內(nèi)的腸道干細(xì)胞相比，生酮飲食增強(qiáng)腸道干細(xì)胞的再生能力，使得它們能夠更好地從腸道內(nèi)壁的損傷中恢復(fù)過來。

一種意料之外的作用

成體干細(xì)胞可以分化成許多不同的細(xì)胞類型，存在于整個(gè)身體的多種組織中。這些干細(xì)胞在腸道中特別重要，這是因?yàn)槟c道內(nèi)壁每隔幾天就會(huì)更換一次。Yilmaz實(shí)驗(yàn)室此前已證實(shí)禁食可以增強(qiáng)年老小鼠的干細(xì)胞功能，而且高脂肪飲食可以刺激腸道干細(xì)胞的快速生長。

在這項(xiàng)研究中，Yilmaz及其團(tuán)隊(duì)想要研究代謝在腸道干細(xì)胞功能中的潛在作用。通過分析基因表達(dá)數(shù)據(jù)，論文第一作者、Yilmaz實(shí)驗(yàn)室成員Chia-Wei Cheng發(fā)現(xiàn)參與酮體產(chǎn)生的幾種酶在腸道干細(xì)胞中要比在其他類型的細(xì)胞中更豐富。

當(dāng)攝入高脂肪飲食時(shí)，細(xì)胞利用這些酶將脂肪分解成酮體，在沒有碳水化合物的情況下，身體可以將這些酮體用作燃料。然而，鑒于這些酶在腸道干細(xì)胞中如此活躍，即使在攝入正常飲食的情形下，這些干細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生異常高水平的酮體。

這些研究人員吃驚地發(fā)現(xiàn)這些酮體激活Notch信號(hào)通路，已知這種信號(hào)通道在調(diào)節(jié)干細(xì)胞功能（比如再生受損組織）中起著至關(guān)重要的作用。

Cheng說，“腸道干細(xì)胞可以自我產(chǎn)生酮體，并通過微調(diào)一種控制細(xì)胞譜系和命運(yùn)的內(nèi)在發(fā)育途徑來維持它們自身的干性（stemness）?！?nbsp;

在小鼠中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)生酮飲食可以增強(qiáng)這種效果，而攝入這種飲食的小鼠能夠更好地再生新的腸道組織。當(dāng)他們給小鼠喂食高糖飲食時(shí)，他們觀察到了相反的效果：酮體產(chǎn)生和干細(xì)胞功能都下降了。

干細(xì)胞功能

這項(xiàng)研究有助于回答Yilmaz在證實(shí)禁食和高脂肪飲食均可增強(qiáng)腸道干細(xì)胞功能的之前研究中提出的一些問題。這些新發(fā)現(xiàn)表明任何限制碳水化合物攝入的飲食都可刺激酮體產(chǎn)生，從而有助于促進(jìn)干細(xì)胞增殖。

Yilmaz說，“在食物被剝奪期間，酮體在腸道中大量產(chǎn)生并且在保存和增強(qiáng)腸道干細(xì)胞活性的過程中發(fā)揮著重要作用。當(dāng)食物不易獲得時(shí)，腸道可能需要保存干細(xì)胞功能，以便當(dāng)營養(yǎng)物充足時(shí)，你會(huì)有一群非常活躍的腸道干細(xì)胞，這些干細(xì)胞能夠繼續(xù)在腸道中定植?！?/span>

Yilmaz說，這些研究結(jié)果表明，生酮飲食可以促進(jìn)腸道內(nèi)的酮體產(chǎn)生，這可能有助于修復(fù)腸道內(nèi)壁遭受的損傷。腸道損傷可能發(fā)生在接受放療或化療的癌癥患者身上。

這些研究人員如今計(jì)劃研究其他類型組織中的成體干細(xì)胞是否使用酮體來調(diào)節(jié)它們的功能。另一個(gè)關(guān)鍵問題是酮體誘導(dǎo)的干細(xì)胞活性是否與癌癥產(chǎn)生有關(guān)，這是因?yàn)橛凶C據(jù)表明腸道和其他組織中的某些腫瘤來自干細(xì)胞。

Yilmaz說，“如果一種干預(yù)措施促進(jìn)干細(xì)胞---一群作為某些腫瘤起源的細(xì)胞---增殖，那么這樣的干預(yù)是否可能會(huì)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)？這是我們想要了解的。這些酮體在腫瘤形成的早期階段發(fā)揮了什么作用？通過飲食或小分子過多地驅(qū)動(dòng)這種通路是否會(huì)影響癌癥產(chǎn)生？我們?nèi)匀徊恢肋@些問題的答案?！?/span>

參考文獻(xiàn)：

1.Chia-Wei Cheng et al. Ketone Body Signaling Mediates Intestinal Stem Cell Homeostasis and Adaptation to Diet. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.07.048.

2.Study links certain metabolites to stem cell function in the intestine
http://news.mit.edu/2019/ketones-stem-cell-intestine-0822

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