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化療、PARP抑制劑、免疫治療、ADC、AKT抑制劑……
2022年全國乳腺癌大會(huì)暨中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌（CSCO BC）年會(huì)于2022年4月8-9日以線上、線下相結(jié)合的形式召開。作為國內(nèi)乳腺癌診療領(lǐng)域的盛會(huì)，本屆CSCO BC年會(huì)匯聚了眾多國內(nèi)乳腺癌權(quán)威專家，對(duì)2022 CSCO乳腺癌診療指南以及乳腺癌診療前沿新進(jìn)展進(jìn)行了詳細(xì)解讀。來自國家癌癥中心、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的袁芃教授以“三陰性乳腺癌晚期治療現(xiàn)狀與展望”為題，詳細(xì)解讀了目前關(guān)于晚期三陰性乳腺癌（TNBC）解救治療的最新動(dòng)態(tài)?！搬t(yī)學(xué)界腫瘤頻道”對(duì)袁芃教授的精彩匯報(bào)進(jìn)行了詳細(xì)梳理，以饗讀者。袁芃教授指出，相比激素受體陽性（HR+）以及人類表皮生長因子受體2陽性（HER2+）乳腺癌患者，TNBC是一類預(yù)后更差的乳腺癌分型。正因如此，乳腺癌工作者亦在探索關(guān)于TNBC的潛在治療靶點(diǎn)。目前，關(guān)于TNBC的臨床治療可分為以化療、PARP抑制劑與免疫治療藥物為代表的“標(biāo)準(zhǔn)治療”手段，以及以抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)藥物、AKT抑制劑與AR抑制劑為代表的“新型治療”手段。縱覽CSCO BC診療指南，化療在TNBC診療中仍占據(jù)著舉足輕重的地位。CBCSG006研究、GAP研究先后改變了指南中關(guān)于TNBC的臨床治療推薦。CBCSG006研究結(jié)果顯示，順鉑聯(lián)合吉西他濱（GP）方案作為轉(zhuǎn)移性TNBC的一線治療，其療效優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合吉西他濱（GT）方案，中位PFS延長了1.26個(gè)月[7.73（95% CI 6.16-9.30）個(gè)月 vs. 6.47（95% CI 5.76-7.18）個(gè)月，圖1]。而GAP研究結(jié)果則顯示，與GP方案相比，白蛋白紫杉醇聯(lián)合順鉑（AP）方案可更進(jìn)一步延長患者PFS（9.9個(gè)月 vs. 7.5個(gè)月，HR 0.66，95% CI 0.50-0.87，P=0.004，圖2）。
除此之外，304研究、BG01-1312L研究數(shù)據(jù)亦提示艾立布林以及優(yōu)替德隆聯(lián)合卡培他濱成為晚期乳腺癌患者新的治療選擇。304研究顯示，艾立布林相比長春瑞濱顯著改善局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者PFS（HR 0.80，95%CI 0.65-0.98，P=0.036，圖3）。BG01-1312L研究結(jié)果顯示，與卡培他濱相比，優(yōu)替德隆聯(lián)合卡培他濱可明顯改善患者PFS（4.11個(gè)月 vs. 8.57個(gè)月）和總生存期（OS，15.7個(gè)月 vs. 20.9個(gè)月，圖4、5）。圖1-5 TNBC化療相關(guān)重點(diǎn)研究（向左滑動(dòng)）
數(shù)據(jù)顯示，約20%的三陰性乳腺患者存在胚系BRCA突變，對(duì)于攜帶胚系BRCA突變的患者，PARP抑制劑可以誘導(dǎo)其發(fā)生細(xì)胞凋亡。因此PARP抑制劑對(duì)部分伴有胚系BRCA突變的三陰性乳腺患者展現(xiàn)出一定的治療潛力，并得到了OlympiAD研究以及BROCADE3研究等多項(xiàng)研究證實(shí)（圖6, 8）。OlympiAD研究顯示，對(duì)于存在BRCA1/2胚系突變的HER2-乳腺患者，相比于化療奧拉帕利可顯著延長患者無進(jìn)展生存期[中位PFS: 7.0個(gè)月 vs. 4.2個(gè)月；HR=0.58, 95 % CI（0.43, 0.80），P=0.0009]。而BROCADE3研究表明，與安慰劑聯(lián)合化療相比，Veliparib聯(lián)合化療可進(jìn)一步改善患者PFS[中位PFS: 14.5個(gè)月 vs. 12.6個(gè)月; HR=0.705, 95% CI（0.566, 0.877）， P=0.002]。TBCRC 048奧拉帕利擴(kuò)展研究探索了在存在同源修復(fù)相關(guān)的胚系或體系DDR途徑基因突變的晚期乳腺癌患者中，除了胚系BRCA1/2突變，其它基因突變的患者使用單藥奧拉帕利治療的療效，結(jié)果達(dá)到了主要終點(diǎn)（圖7）。圖6-8 TNBC PARP抑制劑治療相關(guān)重點(diǎn)研究（向左滑動(dòng)）
另外，由于部分TNBC患者，其PD-L1表達(dá)水平、腫瘤浸潤T細(xì)胞水平較高，使得近年來“大火”的免疫治療，在此類晚期TNBC的治療中展現(xiàn)出了巨大潛力。Impassion 130研究顯示，與安慰劑+白蛋白紫杉醇相比，阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線治療轉(zhuǎn)移性或不可切除晚期TNBC，可顯著提高ITT和PD-L1表達(dá)陽性患者的PFS，但OS獲益未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（圖9）。KEYNOTE-355研究顯示出類似結(jié)果，提示帕博利珠單抗聯(lián)合化療可顯著提升腫瘤表達(dá)PD-L1且合并陽性評(píng)分（CPS）≥10的患者PFS（9.7個(gè)月 vs. 5.6個(gè)月，HR 0.66，95%CI 0.50-0.88，圖10）和OS（23.0個(gè)月 vs. 16.1個(gè)月，HR=0.73，95%CI 0.55-0.95，P=0.0093）?；诖耍?022 CSCO BC診療指南分別將“白蛋白紫杉醇聯(lián)合PD-1抑制劑”以及“化療聯(lián)合PD-1抑制劑”列為對(duì)紫杉類敏感患者的Ⅱ、Ⅲ級(jí)推薦療法。圖9，10 TNBC免疫聯(lián)合化療相關(guān)重點(diǎn)研究（向左滑動(dòng)）
當(dāng)然，目前臨床對(duì)于晚期TNBC免疫治療，仍存在一些爭(zhēng)議，例如Impassion 131研究便顯示，阿替利珠單抗或安慰劑聯(lián)合紫杉醇治療先前未接受過化療且無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者，無論是在意向治療（ITT）人群亦或是PD-L1表達(dá)陽性人群中，其PFS均無明顯差異。正因存有爭(zhēng)議，關(guān)于晚期TNBC的臨床治療才需相關(guān)工作者進(jìn)一步探索研究。
雖然免疫治療對(duì)于晚期TNBC的治療尚有爭(zhēng)議，但不可否認(rèn)的是免疫治療確實(shí)在對(duì)此類患者的治療中展現(xiàn)出了巨大潛力。NIMBUS研究顯示，PD-1抑制劑（納武利尤單抗）聯(lián)合CTLA-4抑制劑（伊匹木單抗）的“雙免”方案，對(duì)于高腫瘤突變負(fù)荷（TMB≥9mub/Mb）的患者，ORR可達(dá)16.7%（5/30）。除“雙免”方案外，免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療、靶向治療均展現(xiàn)出良好的潛力，可能成為未來晚期TNBC治療研究方向之一（圖11，12）。圖11-12 TNBC雙免聯(lián)合治療相關(guān)重點(diǎn)研究（向左滑動(dòng)）
對(duì)于乳腺癌尤其是三陰性乳腺癌的新型藥物治療，ADC藥物治療可謂占據(jù)了“首屈一指”的地位。Trop-2 ADC類藥物——Sacituzumab Govitecan-hziy（SG）已經(jīng)被納入2022 CSCO BC診療指南，并得到了Ⅱ級(jí)推薦。
ASCENT研究顯示，SG較化療顯著延長了mPFS（5.6個(gè)月 vs. 1.7個(gè)月），降低進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)59%（HR= 0.41）；顯著延長了mOS（12.1個(gè)月 vs. 6.7個(gè)月），降低總死亡風(fēng)險(xiǎn)52%（HR=0.48）（圖13）。另外，在EVER-132-001研究中，SG亦顯示出了對(duì)于中國TNBC患者優(yōu)異療效。該研究數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)獨(dú)立審評(píng)委員會(huì)（IRC）評(píng)估的ORR為38.8%，并未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)（圖14）。圖13-16 TNBC ADC藥物治療相關(guān)重點(diǎn)研究（向左滑動(dòng)）
除SG外，另一款Trop-2 ADC類藥物Dato-DXd亦展現(xiàn)出了對(duì)于三陰性乳腺癌的應(yīng)用潛力。TROPION-PanTumor01研究結(jié)果，在TNBC患者中，由盲態(tài)獨(dú)立中心審查委員會(huì)（BICR）評(píng)估的ORR達(dá)到了34%（圖15，16）。除了靶向Trop-2等靶點(diǎn)的ADC藥物外，近幾年，AKT抑制劑同樣顯示出了對(duì)于TNBC一定的治療前景。LOTUS研究的分析結(jié)果顯示，Ipatasertib聯(lián)合紫杉醇一線治療TNBC可改善晚期TNBC患者PFS，尤其是對(duì)于PIK3CA/AKT1/PTEN變異的患者（圖16）。不過令人遺憾的是，在IPATunity130研究中Ipatasertib聯(lián)合紫杉醇對(duì)比安慰劑聯(lián)合紫杉醇治療PIK3CA/AKT1/PTEN變異的晚期TNBC不能改善PFS，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖17）。圖16-17TNBC ATK抑制劑治療相關(guān)重點(diǎn)研究（向左滑動(dòng)）
除了對(duì)于TNBC治療方式的探索，臨床對(duì)于TNBC的認(rèn)知也有了長足的進(jìn)步。對(duì)此，袁芃教授表示，目前臨床對(duì)于TNBC異質(zhì)性的認(rèn)識(shí)已從基于靶點(diǎn)改變?yōu)榛诜中?。?fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺癌診療團(tuán)隊(duì)，根據(jù)TNBC不同基因特征提出了“復(fù)旦分型”標(biāo)準(zhǔn)，將TNBC分為免疫調(diào)節(jié)型（IM）、腔面/雄激素受體型（LAR）、基底/免疫抑制型（BLIS）、間質(zhì)型（MES），在一定程度上改變了臨床對(duì)于TNBC的治療理念。FUTURE-C-PLUS研究顯示，F(xiàn)amitinib聯(lián)合卡瑞珠單抗加白蛋白結(jié)合型紫杉醇一線治療IM亞型晚期三陰性乳腺癌，在ITT人群中ORR高達(dá)81.3%（圖18，19）。圖18-19 FUTURE-C-PLUS研究設(shè)計(jì)與結(jié)果（向左滑動(dòng)）
匯報(bào)最后，袁芃教授對(duì)晚期TNBC臨床診療做出了如下總結(jié)與展望：- TNBC晚期治療目前主要包括化療、PARP抑制劑和免疫治療等方案。
- 隨著腫瘤機(jī)制的深入研究和新型藥物技術(shù)的開發(fā)，新的藥物研究及獲批帶來了治療新曙光，尤其是ADC藥物將改變TNBC晚期治療格局。
- 需要探索的問題：療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物？藥物之間的聯(lián)合模式？耐藥機(jī)制？
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