2012—2016年專利過期殺蟲殺螨劑
2012—2016年，共有15個(gè)殺蟲殺螨劑專利到期：聯(lián)苯肼酯、雙三氟蟲脲、環(huán)蟲酰肼、氟螨嗪、呋蟲胺、乙螨唑、氟啶蟲酰胺、茚蟲威、氰氟蟲腙、甲氧蟲酰肼、三氟甲吡醚、螺螨酯、螺甲螨酯、螺蟲乙酯、噻蟲嗪。涉及了苯甲酰脲類、雙酰肼類、四嗪類、新煙堿類、惡唑啉類、吡啶酰胺類、氨基甲酸酯類、螺環(huán)季酮酸類等多樣性化學(xué)結(jié)構(gòu)，新穎結(jié)構(gòu)的螺環(huán)季酮酸類占據(jù)了3席，新煙堿類中有大家熟悉的呋蟲胺和噻蟲嗪。作用機(jī)理囊括了幾丁質(zhì)合成抑制劑、螨類生長抑制劑、煙堿乙酰膽堿受體 (nAChR) 激動劑、電壓門鈉通道阻滯劑、蛻皮激素激動劑和脂質(zhì)生物合成抑制劑等。
噻蟲嗪 (thiamethoxam)
目前，新煙堿類殺蟲劑已三代同堂，其代際劃分主要依據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，與殺蟲活性無關(guān)。第一代因含氯代吡啶基團(tuán)而被稱為氯代煙堿類 (如吡蟲啉、烯啶蟲胺、啶蟲脒等)，第二代因噻唑基團(tuán)被稱為噻唑煙堿類 (噻蟲嗪、噻蟲胺、噻蟲啉、氯噻啉等)，第三代因含四氫呋喃基團(tuán)而被稱為呋喃煙堿類 (呋蟲胺等)。
表1 2011年世界前10大殺蟲劑銷售額 (億美元)
排名 | 有效成分 | 2011年 |
1 | 噻蟲嗪 | 10.70 |
2 | 吡蟲啉 | 10.20 |
3 | 氯蟲苯甲酰胺 | 6.75 |
4 | 氟蟲腈 | 6.05 |
5 | 毒死蜱 | 5.50 |
6 | 高效氯氟氰菊酯 | 4.55 |
7 | 噻蟲胺 | 4.05 |
8 | 阿維菌素 | 3.35 |
9 | 溴氰菊酯 | 3.30 |
10 | 氯氰菊酯 | 2.95 |
新煙堿類殺蟲劑發(fā)展速度很快，現(xiàn)已成為全球殺蟲劑中第一大產(chǎn)品類型，2011年其銷售額為29.34億美元，占139.82億美元?dú)⑾x劑銷售額的20.98%。
2011年，在世界前10大殺蟲劑產(chǎn)品中，新煙堿類殺蟲劑占據(jù)3席，這一年噻蟲嗪、吡蟲啉和噻蟲胺3個(gè)產(chǎn)品貢獻(xiàn)了24.95億美元的銷售額，代表了新煙堿類殺蟲劑銷售額的85.04%。
表2 2011年世界前5大新煙堿類殺蟲劑
排名 | 有效成分 | 上市時(shí)間/年 | 開發(fā)公司 | 銷售額/億美元 |
1 | 噻蟲嗪 | 1997 | 先正達(dá) | 10.70 |
2 | 吡蟲啉 | 1991 | 拜耳 | 10.20 |
3 | 噻蟲胺 | 2002 | 拜耳 | 4.05 |
4 | 啶蟲脒 | 1996 | 日本曹達(dá) | 2.05 |
5 | 噻蟲啉 | 2000 | 拜耳 | 1.12 |
總計(jì) | | | | 28.12 |
2011年，世界前5大新煙堿類殺蟲劑實(shí)現(xiàn)了28.12億美元的銷售額，占據(jù)了新煙堿類殺蟲劑銷售額的95.84%，擁有著絕對的統(tǒng)治地位。其大哥大氣勢與甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑遙相呼應(yīng)。
噻蟲嗪是目前國內(nèi)炙手可熱的品種，它的驕艷來源于其優(yōu)異的產(chǎn)品性能、17年不衰的市場業(yè)績，尤其是2013年7月20日，在世人的期盼中，它終于脫下了專利保護(hù)的外衣，從專屬于先正達(dá)公司走進(jìn)了尋常人家。
噻蟲嗪的市場開發(fā)
噻蟲嗪是由汽巴-嘉基公司1991年發(fā)現(xiàn)，主要由先正達(dá)公司生產(chǎn)。與第一代新煙堿類殺蟲劑相比，噻蟲嗪分子結(jié)構(gòu)中由于引入了氯噻唑結(jié)構(gòu)，拓寬了殺蟲譜，提高了生物活性，被譽(yù)為第二代新煙堿類化合物中的杰出代表。
20世紀(jì)80年代以來，新煙堿類殺蟲劑得到了快速發(fā)展，成為過去30多年最重要的新合成藥劑，也是目前防治粉虱、飛虱和蚜蟲等刺吸式口器害蟲最有效的一類藥劑。1991年商品化的吡蟲啉和1997年商品化的噻蟲嗪在這方市場占據(jù)著統(tǒng)治地位，它們分列新煙堿類殺蟲劑，甚至是殺蟲劑市場的第二和第一位。在先正達(dá)前10大產(chǎn)品排行榜中，噻蟲嗪同樣是領(lǐng)頭產(chǎn)品，位列第二。
嘧菌酯、噻蟲嗪和硝磺草酮不僅是先正達(dá)公司寵愛有加的前三甲，而且也深為中國
農(nóng)藥同行們所熟知和熱愛。其中，前兩個(gè)產(chǎn)品的銷售額均已突破10億美元。先正達(dá)對嘧菌酯和噻蟲嗪寄予了厚望：年峰值銷售額達(dá)35億美元。其中，嘧菌酯在上市17年后的2012年仍保持著銷量和售價(jià)的強(qiáng)勢增長。
表3 噻蟲嗪的銷售額 (億美元)
時(shí)間/年 | 1997 | 2003 | 2005 | 2007 | 2008 | 2009 | 2010 | 2011 | 2012 |
銷售額 | 上市 | 2.15 | 3.59 | 4.55 | 7.29 | 7.45 | 9.05 | 10.70 | 約11 |
年增長率 | | | 29.22%(05/03) | 12.58%(07/05) | 60.22%(08/07) | 2.19%(09/08) | 21.48%(10/09) | 18.23%(11/10) | |
新煙堿類殺蟲劑銷售額 | | 24.15 | 24.08 | | 29.34 | |
噻蟲嗪占比 | | 30.19% | 30.94% | | 36.47% | |
噻蟲嗪于1997年上市，2003年取得了2.15億美元的銷售額。2005年，噻蟲嗪的銷售額為3.59億美元；2007年，進(jìn)一步提升至4.55億美元。2008年，噻蟲嗪的銷售額更是疾風(fēng)勁雨般地攀升至7.29億美元，增長率高達(dá)60.22%，創(chuàng)造了噻蟲嗪發(fā)展史上的增長巔峰。2011年，噻蟲嗪的銷售額突破10億美元，達(dá)10.70億美元，代表了新煙堿類殺蟲劑的36.47%；在2003—2011年的8年間，噻蟲嗪的復(fù)合年增長率為22.21%。從2005年起，噻蟲嗪便已成為位居吡蟲啉之后的全球第二大殺蟲劑；2011年，噻蟲嗪以0.50億美元的優(yōu)勢，實(shí)現(xiàn)了對吡蟲啉的反超，成為全球第一大殺蟲劑，從而成功摘除了“六年老二”的帽子。2013年起，噻蟲嗪的銷售額就不再是先正達(dá)公司的一家之言，這可能意味著噻蟲嗪將再次進(jìn)入高速增長期。
在先正達(dá)盤點(diǎn)的產(chǎn)品銷售額中，噻蟲嗪身兼兩職：殺蟲劑和
種子處理劑，而且它在這兩個(gè)領(lǐng)域都不知疲憊地?fù)?dān)當(dāng)著領(lǐng)頭羊的角色。
復(fù)配，是先正達(dá)公司保護(hù)和發(fā)展噻蟲嗪的重要舉措。在其眾多的配伍產(chǎn)品中，渴望凸現(xiàn)身份的一定是一路凱歌的氯蟲苯甲酰胺，因?yàn)樵摦a(chǎn)品2007年才匆忙上市，2011年的銷售額即達(dá)6.75億美元，目前已在世界上94個(gè)國家的400多種作物上登記。通過協(xié)議，杜邦授權(quán)先正達(dá)在世界范圍內(nèi)開發(fā)氯蟲苯甲酰胺的復(fù)配產(chǎn)品。2008年，先正達(dá)開始在包括美國和印度尼西亞在內(nèi)的5個(gè)國家開發(fā)氯蟲苯甲酰胺＋噻蟲嗪的復(fù)配產(chǎn)品Durivo；2009年，Durivo在亞洲市場的開發(fā)相當(dāng)成功；至2011年，該產(chǎn)品被引入所有主要市場，其目標(biāo)銷售額將超過3億美元。
噻蟲嗪的配伍大多立足公司自有產(chǎn)品，復(fù)配產(chǎn)品幾乎為殺蟲/殺菌劑，從二元、三元走向了五元復(fù)配。其中與專利產(chǎn)品 (如氯蟲苯甲酰胺、氟唑環(huán)菌胺等) 復(fù)配更是跨國公司保護(hù)專利過期產(chǎn)品的重要戰(zhàn)略。
先正達(dá)從各路市場密集開發(fā)噻蟲嗪產(chǎn)品，目前該產(chǎn)品幾乎遍及所有主要市場，覆蓋了100多種作物。新西蘭是噻蟲嗪1997年進(jìn)入市場的首發(fā)站，其后依次開發(fā)的市場包括：阿根廷、巴西、南非、加拿大、美國、中國、澳大利亞、印度、日本、西班牙、英國、德國和法國等。
2000年12月4日，噻蟲嗪原藥在美國取得登記。
2007年2月1日，噻蟲嗪作為新有效成分列入歐盟農(nóng)藥登記條例 (1107/2009) 已登記有效成分名單，有效期至2017年1月31日。
2012年7月12日，遼寧省葫蘆島凌云集團(tuán)農(nóng)藥化工有限公司在我國獲批正式登記98%噻蟲嗪原藥，這是國內(nèi)企業(yè)獲得的首個(gè)噻蟲嗪原藥產(chǎn)品的正式登記，從此拉開了國內(nèi)企業(yè)登記噻蟲嗪原藥的序幕，至2013年12月12日，相繼登記的國內(nèi)企業(yè)共達(dá)19家之多，呈現(xiàn)井噴態(tài)勢。可以想象后續(xù)企業(yè)仍將蜂擁而至，噻蟲嗪的市場博弈在所難免。
2012年8月，法國農(nóng)業(yè)部根據(jù)國家衛(wèi)生安全局在實(shí)驗(yàn)室模擬研究的結(jié)果作出決定，禁止使用噻蟲嗪處理油菜種子，并呼吁在歐盟范圍內(nèi)全面禁用噻蟲嗪。2013年1月底，經(jīng)過評估，歐洲食品安全局 (EFSA) 的科學(xué)家認(rèn)定，噻蟲胺、噻蟲嗪和吡蟲啉等3種新煙堿類殺蟲劑對蜜蜂存在風(fēng)險(xiǎn)。歐委會建議中止對新煙堿類殺蟲劑的使用，中止時(shí)間為2年。2013年3月15日，歐盟27個(gè)成員國就此提議進(jìn)行了表決，13個(gè)國家贊成禁用，但未達(dá)成多數(shù)一致。盡管如此，歐委會隨后仍決定從2013年12月起，對3種新煙堿類殺蟲劑實(shí)施為期2年的限用。與此同時(shí)，美國、加拿大、巴西和澳大利亞等國都在陸續(xù)進(jìn)行新煙堿類殺蟲劑的審查和復(fù)審。安全無國界，歐盟的這一舉措為噻蟲嗪的快速發(fā)展埋下了陰影，為紛紛上馬噻蟲嗪的中國企業(yè)種下了心病。盡管歐盟的科研數(shù)據(jù)仍不夠充分，盡管先正達(dá)和拜耳等涉案公司竭力反對，并采取了積極的保護(hù)蜜蜂行動，但關(guān)于該類產(chǎn)品的爭議仍不絕于耳，其前途的不確定性增加。雖然拜耳和先正達(dá)皆聲稱，歐盟的決定不會對公司的銷售額造成大的影響，但憋屈了一陣之后，兩公司終將歐委會告上了法庭。
噻蟲嗪的化合物專利
2013年7月12日，噻蟲嗪在歐洲的專利到期；2017年1月31日，其在歐洲的登記資料保護(hù)期滿。2015年12月22日，噻蟲嗪在美國的專利到期；2010年12月3日，其在美國的登記資料保護(hù)權(quán)終止。噻蟲嗪的中國專利已終止于2013年7月20日。因此，2013年7月，中國和歐洲首先宣布噻蟲嗪步入專利過期產(chǎn)品之列。10多年來，噻蟲嗪以驕人的業(yè)績證明了它的優(yōu)秀，同時(shí)也調(diào)足了非專利產(chǎn)品生產(chǎn)商的開發(fā)熱情。2013年中期起，中國和歐洲將成為非專利產(chǎn)品生產(chǎn)商角逐的先鋒陣地，并以此為起點(diǎn)，迅速向全球其他市場邁進(jìn)。然而，歐洲因?yàn)閺?013年12月起禁用2年噻蟲嗪，不僅使噻蟲嗪失去了一個(gè)重要市場，而且為其未來發(fā)展增添了陰霾。
噻蟲嗪的作用機(jī)理及其應(yīng)用
與其他新煙堿類殺蟲劑和煙堿一樣，噻蟲嗪也為煙堿乙酰膽堿受體 (nAChR) 激動劑。其對大多數(shù)害蟲的防治效果優(yōu)于或等同于已登記的其它新煙堿類殺蟲劑，它不僅具有觸殺、胃毒和內(nèi)吸作用，能被植物的根、莖、葉快速吸收，并在木質(zhì)部向頂傳導(dǎo)，而且具有更好的安全性、更廣的殺蟲譜及作用速度快、持效期長等特點(diǎn)。噻蟲嗪的內(nèi)吸傳導(dǎo)作用最強(qiáng)，觸殺活性次之，并有一定的滲透性。由于它在植物和土壤中的代謝緩慢，所以具有較長時(shí)間的生物活性，土壤持效期可達(dá)90 d，耐雨水沖刷。噻蟲嗪除用作葉面噴霧外，還用于種子和土壤處理，但以種子處理效果最佳，灌根施藥持續(xù)效果更長，且可以更有效地保護(hù)天敵。葉面和土壤施用的用藥量為10～200 g a.i./hm2，種子處理的用藥量為39～299 g a.i./100kg (種子)。
由于噻蟲嗪施藥方式多樣，所以它不但防治地面害蟲，而且可以防治地下害蟲。噻蟲嗪廣譜、高效，可用于防治同翅目、纓翅目、鞘翅目和鱗翅目害蟲等，如蚜蟲、粉虱、木虱、煙粉虱、稻飛虱、薊馬、稻蝽、長蝽、美國牧草盲蝽、粉蚧、蠐螬、科羅拉多馬鈴薯甲蟲、蘋花象甲、稻象甲、黃條跳甲、步甲、向日葵葉甲、金針蟲，蘋果蠹蛾、潛葉蟲、斑潛蠅和線蟲等。另外，噻蟲嗪也可用于動物和公共衛(wèi)生領(lǐng)域，防治蒼蠅等。
噻蟲嗪還有一個(gè)其他殺蟲劑無法比擬的優(yōu)勢，那就是，它可以激活植物抗逆性蛋白，使作物莖桿和根系更加健壯，使植株健壯生長。巴西的報(bào)告顯示，噻蟲嗪可能充當(dāng)了生物激活劑，它可以使甘蔗產(chǎn)量提升12%。其2008年在巴西上市用于甘蔗的商品名即為Bioactivator (生物激活劑)。
因?yàn)猷缦x嗪有較大的水中溶解度，所以其在不同的環(huán)境條件下表現(xiàn)良好，特別在干燥的土壤環(huán)境中，其生物活性明顯優(yōu)于對照 (如吡蟲啉等)。在土壤特別干旱時(shí)，甚至涕滅威在防治薊馬時(shí)，效果也不及噻蟲嗪。
噻蟲嗪的市場前景
噻蟲嗪在其專利到期前一年，即已成功站上了世界殺蟲劑市場的塔頂，是先正達(dá)公司包括嘧菌酯和硝磺草酮在內(nèi)的三大掛帥產(chǎn)品之一。噻蟲嗪不僅用于農(nóng)業(yè)和衛(wèi)生領(lǐng)域，還可以作為生物激活劑促進(jìn)作物生長。
2012年噻蟲嗪約11億美元的銷售額，它與嘧菌酯一道將為先正達(dá)貢獻(xiàn)35億美元的峰值銷售額，這兩個(gè)數(shù)據(jù)強(qiáng)烈觸動著非專利產(chǎn)品生產(chǎn)商的心弦。2013年7月，隨著噻蟲嗪在中、歐市場的專利到期，為非專利產(chǎn)品生產(chǎn)商沖擊噻蟲嗪市場打響了發(fā)令槍。參與的選手不在少數(shù)，未來噻蟲嗪市場競爭注定激烈。
然而，噻蟲嗪的自身抗性以及與其他煙堿類殺蟲劑的交互抗性問題都將羈絆噻蟲嗪的快速發(fā)展，加之包括噻蟲嗪在內(nèi)的新煙堿類殺蟲劑對蜜蜂和其他傳粉昆蟲的危害，都在提醒我們要科學(xué)、合理地使用噻蟲嗪，從而保證該產(chǎn)品的健康、可持續(xù)發(fā)展。 （亦兒）
