中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會
《來氟米特（愛若華）治療免疫性腎臟疾病的專家共識》專家組
前言
《來氟米特（愛若華）治療免疫性腎臟疾病的專家共識》共進(jìn)行了兩輪討論及修訂。
第一稿于2010 年8 月5 日在全軍腎病委員會討論修改。
第二稿于2010 年9 月10 日在全國腎病常委會討論修改。
在此基礎(chǔ)上根據(jù)專家意見形成此《共識》。
《來氟米特（愛若華）治療免疫性腎臟疾病的專家共識》旨在為來氟米特治療多種特定腎臟疾病提供相應(yīng)的指導(dǎo)，但臨床醫(yī)生不應(yīng)僅據(jù)此決定每一個特定患者的治療方案。臨床醫(yī)生可以選擇自愿參考本專家共識，并根據(jù)患者的個體情況決定具體的治療方案。本專家共識將根據(jù)循證醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展、醫(yī)學(xué)知識的更新、科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步以及實(shí)際應(yīng)用的觀察而定期作出修訂。
一、概述來氟米特是一種合成的小分子異噁唑類化合物，具有免疫抑制及抗增殖作用。來氟米特化學(xué)名為α，α，α-三氟-5-甲基- 異噁唑-N-?；?對甲苯胺，分子式為C12H9F3N2O2，分子量為270.2 D。基礎(chǔ)及臨床研究顯示，來氟米特可治療多種自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕
關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病和銀屑病
關(guān)節(jié)炎等。近年臨床研究發(fā)現(xiàn)，來氟米特也可用于治療免疫介導(dǎo)
性腎臟疾病，如狼瘡性腎炎、小血管炎腎損害、IgA 腎病、難治性腎病綜合征以及腎移植排異反應(yīng)等。
二、作用機(jī)制1.阻斷嘧啶從頭合成 來氟米特的活性代謝物能夠選擇性抑制二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）的活性，抑制嘧啶的從頭合成，發(fā)揮抗增殖效應(yīng)，這種抑制作用的強(qiáng)弱取決于靶細(xì)胞對嘧啶從頭合成途徑的依賴程度，而且可被外源性嘧啶所逆轉(zhuǎn)[1]。
2.抑制酪氨酸激酶的活性，阻斷細(xì)胞信號傳導(dǎo)過程 來氟米特的活性代謝物能夠抑制T、B 淋巴細(xì)胞的TCR 和BCR 相關(guān)酪氨酸激酶的活性，以及多種細(xì)胞因子/ 生長因子受體，如IL-2、EGF、PDGF 等受體的酪氨酸激酶活性，阻斷信號傳導(dǎo)[2～5]。此外，來氟米特的活性代謝物還能夠通過抑制JAK/STAT 途徑的酪氨酸磷酸化，抑制活化淋巴細(xì)胞TNF 和IL-17的產(chǎn)生，這種抑制作用呈劑量相關(guān)性[6]。
3.抑制樹突狀細(xì)胞的功能 來氟米特的活性代謝物能夠下調(diào)樹突狀細(xì)胞表面CD40 及CD80 的表達(dá)，抑制外周血樹突狀細(xì)胞的成熟分化，從而抑制抗原遞呈[7、8]。
4.抑制間質(zhì)纖維化 來氟米特的活性代謝物可抑制人腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的增殖及Ⅰ、Ⅳ型膠原的合成；抑制受損的腎小管間質(zhì)TGF-β1 的表達(dá)，減少基質(zhì)的聚集，減輕腎間質(zhì)纖維化[9～11]大鼠心臟移植模型研究證實(shí)，來氟米特能夠抑制移植心臟的血管內(nèi)皮及平滑肌增生[12]。
5.其他 ①抑制NF-κB，下調(diào)NF-κB 所調(diào)控基因（如IL-1、TNF 等）的表達(dá)[13]；②抑制細(xì)胞粘附分子ICAM、VCAM 的表達(dá)，阻止炎性細(xì)胞的附壁以及向毛細(xì)血管外的游走[14]；③抗病毒（干擾病毒包膜或核殼體的合成及組裝），包括BK 多瘤病毒、免疫缺陷病毒-1、呼吸道合胞體病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒-1 等[15～18]。
三、藥代動力學(xué)來氟米特是前體藥物，口服吸收后在腸壁和肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝物A77 1726， 主要分布在肝、腎和皮膚組織內(nèi)，體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合率為99.3%。來氟米特的活性代謝物在體內(nèi)進(jìn)一步代謝，43%經(jīng)腎臟從尿中排泄，48%經(jīng)膽汁從糞便排泄。國內(nèi)I 期臨床試驗證實(shí)，來氟米特20mg 單次給藥的半衰期為8.79±0.77 天，其血藥濃度與藥物劑量呈正相關(guān)性[19]。國外的病例報告研究提示，來氟米特的穩(wěn)態(tài)血藥濃度不受血液透析和腎功能損害的影響[20、21]。
四、在免疫性腎臟疾病中的應(yīng)用1. 狼瘡性腎炎
來氟米特治療活動增殖型狼瘡性腎炎III 期臨床研究證實(shí)，對于24 小時尿蛋白>1g 的活動增殖型狼瘡性腎炎（Ⅲ型、Ⅳ型或Ⅴ型）患者，來氟米特（30mg/d）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)治療的總體療效與靜脈用環(huán)磷酰胺（0.5g/m2，每月一次）相當(dāng)，治療6 個月時的總體緩解率分別為81.8% 和81.1%；與治療前相比，來氟米特能顯著降低患者狼瘡疾病活動指數(shù)（SLEDAI 評分）和24 小時尿蛋白，提高血清白蛋白和補(bǔ)體C3 水平，穩(wěn)定腎臟功能， 降低血清dsDNA 抗體水平；15 例患者在來氟米特治療6 個月后進(jìn)行了重復(fù)腎臟活檢， 結(jié)果顯示，經(jīng)來氟米特治療后，13 例患者狼瘡腎炎的活動性降低，急性活動指數(shù)下降；其中，7例患者治療前為III、IV 型，經(jīng)來氟米特治療后全部轉(zhuǎn)變?yōu)椴±眍愋洼^輕的II 型[22]。56 例患者長期隨訪資料顯示（平均隨訪47 個月），來氟米特（20mg/d）長期維持治療可提高完全緩解率，減少緩解期內(nèi)疾病復(fù)發(fā)，穩(wěn)定腎臟功能；隨訪期間1 例患者死亡，1 例患者進(jìn)入終末期腎病[23]。國家食品和藥品監(jiān)督管理局（SFDA） 已于2009 年3 月批準(zhǔn)蘇州長征—欣凱制藥有限公司生產(chǎn)的來氟米特用于治療狼瘡性腎炎[22]。國外研究報道，對于其他免疫抑制劑不能耐受或療效不佳的難治性狼瘡性腎炎，來氟米特具有一定的療效[24]。推薦來氟米特與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用于病理類型為III 型、IV 型活動性狼瘡性腎炎， 誘導(dǎo)治療劑量為20mg/d～40mg/d，治療時間為6～9 個月；維持治療劑量為20mg/d，若長期維持緩解，劑量可酌情減至10mg/d，療程至少2 年。腎功能有損害的患者（SCr 超過正常值上限1.5 倍），劑量減半或視患者耐受情況決定是否減量。治療期間，若患者腎外癥狀復(fù)燃，可增加糖皮質(zhì)激素用量，以控制腎外癥狀。
2. 原發(fā)性小血管炎腎損害
ANCA 相關(guān)性血管炎的治療包括誘導(dǎo)緩解及維持緩解兩個階段。國外指南推薦，在誘導(dǎo)緩解期，當(dāng)環(huán)磷酰胺無效或不能耐受時，可以選用來氟米特治療。國外多中心、隨機(jī)對照試驗和臨床觀察性研究顯示，在ANCA 相關(guān)性血管炎的維持治療中，來氟米特能有效預(yù)防病情/ 腎臟復(fù)發(fā)，降低伯明翰血管炎活動評分（BVAS），其療效顯著優(yōu)于甲氨蝶呤[25～27]。來氟米特20mg/d～30mg/d 可以替代硫唑嘌呤或甲氨蝶呤，適用于前二者療效不佳或不能耐受的維持期ANCA 相關(guān)性血管炎患者[28]。
3. IgA 腎病
國內(nèi)前瞻性、隨機(jī)對照試驗及臨床觀察性研究顯示，來氟米特與中等劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松：30mg/d～40mg/d） 聯(lián)合應(yīng)用能有效治療進(jìn)展性IgA 腎病，顯著降低患者的尿蛋白，減少合并激素用量， 升高血清白蛋白， 持續(xù)穩(wěn)定腎臟功能， 治療6 個月的總體療效顯著優(yōu)于雷公藤多甙， 與霉酚酸酯的療效基本相當(dāng)[29、30]。來氟米特單藥治療進(jìn)展性IgA 腎病在降低尿蛋白方面的療效與ACEI 類藥物相當(dāng)[31]。對于難治性IgA 腎病，來氟米特具有一定的療效[32、33]。推薦來氟米特與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用治療進(jìn)展性IgA 腎病， 特別是ACEI/ARB 治療無效或不能耐受的患者， 可在服用ACEI/ARB 的基礎(chǔ)上加用來氟米特進(jìn)行治療。來氟米特起始劑量20mg/d～30mg/d，待達(dá)到臨床完全緩解后，可改為10mg/d 維持治療，療程至少6個月。
4. 難治性腎病綜合征
國內(nèi)多個隨機(jī)對照試驗及臨床觀察性研究顯示，來氟米特與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用能有效治療難治性腎病綜合征（病理類型包括膜性腎病、FSGS、MsPGN 等），顯著降低患者的尿蛋白和血脂水平，減少血尿和合并激素用量，升高血清白蛋白，穩(wěn)定或適度改善腎臟功能，治療6 個月的總體療效與環(huán)磷酰胺和霉酚酸酯相當(dāng)，但安全性優(yōu)于環(huán)磷酰胺[34～36]。推薦來氟米特與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用治療難治性腎病綜合征， 起始劑量20mg/d～30mg/d，療程至少6 個月。
5. 紫癜性腎炎
國內(nèi)隨機(jī)對照及臨床觀察性研究顯示，來氟米特單藥或與中小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用能有效治療過敏性紫癜性腎炎，顯著降低24 小時尿蛋白定量和尿中紅細(xì)胞計數(shù)，升高血清白蛋白，穩(wěn)定腎臟功能，治療6 個月的總體療效顯著優(yōu)于環(huán)磷酰胺，與霉酚酸酯的療效相當(dāng)[37、38]。推薦來氟米特單藥或與中小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用治療過敏性紫癜性腎炎， 起始劑量10mg/d～20mg/d， 待達(dá)到臨床完全緩解后， 可改為5mg/d～10mg/d 維持治療，療程至少6 個月。
6. 腎移植
國內(nèi)外多個臨床觀察研究提示，來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素A 或FK506）能控制肝、腎移植術(shù)后排異反應(yīng)；服藥期間，需監(jiān)測血藥濃度，一般要求控制來氟米特活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度為50μg/ml[39～42]。國外研究報道，來氟米特具有抗BK 多瘤病毒的作用。國外小樣本臨床觀察報道，腎移植術(shù)后BK 多瘤病毒感染的患者經(jīng)來氟米特(20mg/d～60mg/d，目標(biāo)血藥濃度維持在50μg/ml～100μg/ml)治療后，可使大多數(shù)患者血液或尿液中的病毒消失或滴度顯著降低；治療期間，患者腎臟功能未見明顯異常[15]。此外，來氟米特還可替代其他免疫抑制劑用于器官移植術(shù)后CMV 感染的治療[43、44]。
五、臨床用藥方法根據(jù)病情選擇適當(dāng)劑量（詳細(xì)見第4 章節(jié)）。
1.狼瘡性腎炎：誘導(dǎo)治療20mg/d～40mg/d，一般選擇30mg/d，若病情無緩解，可視患者的耐受情況，酌情增加劑量至40mg/d； 維持治療20mg/d，若病情控制較好，可酌情減
量至10mg/d 維持。
2.原發(fā)性小血管炎腎損害：起始劑量為20mg/d，4 周后病情控制不佳，可增加劑量至30mg/d，維持劑量為10mg/d～20mg/d。
3. IgA 腎?。?0mg/d，臨床緩解后10mg/d 維持治療。
4.難治性腎病綜合征：20mg/d，療效不佳者可增加劑量至30mg/d，維持劑量為10mg/d。
5.紫癜性腎炎：20mg/d，臨床完全緩解后，可改為5mg/d～10mg/d 維持治療。
六、副作用、不良反應(yīng)與處理原則國內(nèi)人群主要的不良事件包括腹瀉、瘙癢、可逆性肝酶（ALT 和AST）升高、脫發(fā)、皮疹及白細(xì)胞下降等。國內(nèi)多中心臨床試驗顯示，患者服用來氟米特期間的不良事件發(fā)生率、胃腸道不適反應(yīng)發(fā)生率、重度不良事件發(fā)生率和因不良事件導(dǎo)致的撤藥率分別為16.8%、5.2%、0.7%和0.3%[45]。國外來氟米特安全性專家共識認(rèn)為，來氟米特誘發(fā)感染的最常見類型是呼吸道感染，包括：急性
咽喉炎、急性支氣管炎、
流行性感冒、支氣管炎和非特異性肺部感染[46]。國外大樣本隊列研究顯示，患者在服用來氟米特期間，感染的發(fā)生率為20 例/1000 病人年[47]。患
者在服用來氟米特期間若發(fā)生感染，臨床應(yīng)積極進(jìn)行病因?qū)W診斷，特別注意卡式肺囊蟲、巨細(xì)胞病毒、真菌感染等，一旦明確診斷應(yīng)及時進(jìn)行抗感染治療。國外研究報道，藥物性間質(zhì)性肺損害是來氟米特罕見（＜0.1%）的嚴(yán)重不良事件之一[48]。國外研究已證實(shí)，來氟米特誘發(fā)的肺間質(zhì)性損害的高風(fēng)險因素主要包括：老年、吸煙、疾病嚴(yán)重程度高、應(yīng)用負(fù)荷劑量、低體重、既往合并肺部疾病和合并使用可能引起肺損傷的藥物（如甲氨蝶呤）等[49～51]。國外推薦的處理原則為：立即停藥，及時用消膽胺或活性炭清除體內(nèi)來氟米特活性成分，同時合并應(yīng)用激素，必要時進(jìn)行機(jī)械通氣，甚至血漿置換[50、52、53]。國內(nèi)人群“來氟米特上市后安全性觀察”（2003 年3 月15 日～2009 年10 月31 日）提示，來氟米特的總體不良事件的發(fā)生率為2.81%，主要包括肝酶升高（ALT、AST）、胃腸道反應(yīng)（腹瀉、納差、惡心/嘔吐等）和皮膚反應(yīng)（瘙癢、皮疹），均為一過性和可逆性[54]。
處理原則[22、55]
1.來氟米特對白細(xì)胞和肝酶的影響呈一過性，大部分患者在不改變用藥劑量情況下，可恢復(fù)正常，部分患者在改變劑量或中斷一定時間后也可恢復(fù)正常。
2.ALT 升高的處理原則為：如果ALT 升高在正常上限值的2 倍以內(nèi)，繼續(xù)觀察；在正常上限值的2 倍～3 倍，減半量服用，繼續(xù)觀察；超過正常上限值的3 倍或ALT 持續(xù)升高在正常上限值的2 倍～3 倍，應(yīng)中斷治療。停藥恢復(fù)正常后可繼續(xù)用藥，同時加強(qiáng)護(hù)肝治療及隨訪。
3.如果服藥期間出現(xiàn)白細(xì)胞下降，處理原則如下：若白細(xì)胞下降不低于3.0×109/L 繼續(xù)服藥觀察；白細(xì)胞下降在（2.0～3.0）×109/L 之間，減半量觀察，繼續(xù)用藥期間，多數(shù)患者可以恢復(fù)正常，復(fù)查白細(xì)胞仍低于3.0×109/L，中斷治療；白細(xì)胞下降持續(xù)低于2.0×109/L，中斷治療。
4.患者在服藥期間，若出現(xiàn)干咳、發(fā)熱和呼吸功能改變，在除外細(xì)菌/ 病毒/ 真菌感染、疾病活動、腫瘤、結(jié)核等原因后，應(yīng)警惕間質(zhì)性肺炎的可能。若確系藥物所致，應(yīng)立即停用來氟米特，并口服考來烯胺（消膽胺）或活性炭以清除體內(nèi)殘留藥物，同時給予激素，必要時機(jī)械通氣，改善患者的呼吸功能。
5.如果來氟米特劑量過大或出現(xiàn)毒性時，可給予考來烯胺或活性炭加以消除：口服考來烯胺(8g，3 次/d)，24 小時內(nèi)可使來氟米特的活性代謝物血漿濃度降低約40%，48 小時內(nèi)可減低約49%～65%；連續(xù)服用11 天，可使患者體內(nèi)來氟米特活性代謝物的血漿濃度降至0.02μg/ml 以下。也可通過胃管或口服給予活性炭（混懸液，每6 小時50g），24 小時內(nèi)可使
來氟米特的活性代謝物血漿濃度降低37%，48 小時內(nèi)可減低48%[46]。
七、禁忌癥1.對來氟米特及其代謝物過敏者及患嚴(yán)重肝臟損害者。
2.孕婦及尚未采取可靠避孕措施的育齡婦女及哺乳期婦女禁用。
八、其他注意事項1.根據(jù)國外來氟米特安全性專家共識和類風(fēng)濕
關(guān)節(jié)炎治療指南推薦，來氟米特用藥前后，必須定期檢查肝腎功能、血常規(guī)和乙肝及丙肝情況，監(jiān)測周期建議為：用藥3 個月內(nèi)，每2 周～4 周檢測一次；用藥3～6 個月期間，每8 周～12 周檢測一次；用藥超過6 個月，則每12 周檢測一次[46、56]。
2.據(jù)國外報道，該藥在國外上市后罕見間質(zhì)性肺炎的發(fā)生，有肺部疾患者，請慎用或遵醫(yī)囑，同時應(yīng)避免將來氟米特處方給既往有藥物性肺損害的患者，服藥期間應(yīng)密切隨訪。
3.育齡期男性和女性在服用來氟米特前，應(yīng)避免妊娠，并采取嚴(yán)格的避孕措施。
4.服藥期間不應(yīng)接種免疫活疫苗。
5.國外有關(guān)于18 歲以下兒童使用來氟米特治療類風(fēng)濕
關(guān)節(jié)炎的研究報道[57]，但尚缺乏大規(guī)模人群使用的療效和安全性研究。
