作者：趙衛(wèi)紅
來(lái)源：《子宮內(nèi)膜異位癥診療新進(jìn)展 》
一、正常育齡女性生理狀態(tài)下的內(nèi)分泌變化
婦科內(nèi)分泌具有周期性，包括卵巢的周期性排卵和生殖系統(tǒng)激素的周期性變化。主要體現(xiàn)在下丘腦、垂體、性腺及靶器官組織通過(guò)正負(fù)反饋調(diào)節(jié)等相互作用，在這個(gè)過(guò)程當(dāng)中，下丘腦-垂體-卵巢軸 （hypothalamic-pituitary-ovarian axis，HPOA）調(diào)節(jié)著女性從生長(zhǎng)、發(fā)育、成熟、生育直至衰老的一生。下丘腦產(chǎn)生以脈沖式釋放的促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH），是月經(jīng)周期的始動(dòng)者。GnRH作用于垂體促使其分泌促性腺激素（gonadotropin, Gn），包括卵泡刺激素（follicle stimulating hormone, FSH）和黃體生成素（luteinizing hormone, LH）。FSH和LH調(diào)節(jié)卵巢雌、孕激素的生成，而卵巢產(chǎn)生的雌、孕激素除了影響子宮內(nèi)膜使其發(fā)生周期性變化，又經(jīng)血液循環(huán)對(duì)下丘腦GnRH的脈沖分泌和垂體促性腺激素的分泌產(chǎn)生關(guān)鍵性的反饋調(diào)節(jié)作用，從而使月經(jīng)周期周而復(fù)始的規(guī)律發(fā)生。下丘腦、垂體與卵巢之間相互調(diào)節(jié)、相互影響，形成了完整而協(xié)調(diào)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，稱之為HPOA。HPOA屬于神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)。此外，大腦高級(jí)中樞和激活素-抑制素-卵泡抑制素系統(tǒng)也對(duì)HPOA的調(diào)節(jié)產(chǎn)生一定的作用。如果軸系中某個(gè)環(huán)節(jié)受損，女性的內(nèi)分泌功能將發(fā)生改變而影響其生殖及其它生理功能。
下丘腦-垂體-卵巢性腺軸內(nèi)分泌激素測(cè)定包括雌二醇（Estradiol，E2）、孕酮（Progesterone，P）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、睪酮（teststerone，T）和催乳素（prolactin，PRL）六項(xiàng)。激素水平隨卵泡的發(fā)育在整個(gè)月經(jīng)周期中呈現(xiàn)周期性變化。每個(gè)實(shí)驗(yàn)室采用不同的檢測(cè)方法及試劑，各有其正常范圍。月經(jīng)周期第1-3天取血測(cè)定基礎(chǔ)值，月經(jīng)周期第22天即月經(jīng)前7天，取血測(cè)定E2及P，了解排卵及黃體功能。
1.雌激素的變化：雌激素是女性體內(nèi)最主要的性激素，人體內(nèi)雌激素包括雌二醇、雌酮和雌三醇。其中雌酮和雌二醇可以互相轉(zhuǎn)化，而雌三醇是前兩者不可逆轉(zhuǎn)的終產(chǎn)物，活性最弱。雌二醇的活性最高，主要來(lái)源于卵巢，少數(shù)由腎上腺分泌的雄烯二酮經(jīng)外周組織轉(zhuǎn)化而來(lái)，轉(zhuǎn)化的部位主要在肌肉和脂肪，因此其主要代表卵巢的功能。正常月經(jīng)時(shí)，雌激素的合成部位主要在卵巢顆粒細(xì)胞，血中95%的雌二醇來(lái)自卵巢的優(yōu)勢(shì)卵泡和黃體，其產(chǎn)量波動(dòng)于60～600 ug/24h。正常育齡女性卵泡早期雌二醇＜184 pmol/L（50 pg/ml），隨卵泡發(fā)育E2迅速上升，排卵前1天-2天達(dá)到峰值，自然周期為918～1835 pmol/L（250～500 pg/ml），每個(gè)成熟卵泡分泌雌二醇水平為918～1101 pmol/L（125～250 pg/ml），黃體萎縮后逐漸下降到卵泡早期水平。
2.孕激素的變化：孕激素主要由排卵后的黃體顆粒細(xì)胞、妊娠后的胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生。卵泡期卵泡不分泌孕酮，排卵前成熟卵泡的顆粒細(xì)胞在LH排卵高峰的作用下黃素化，并開始分泌少量孕酮。排卵后形成的黃體分泌孕激素開始增加，排卵后7～8天黃體成熟時(shí)孕激素濃度達(dá)高峰，如果未受孕，則黃體退化，孕激素值逐漸下降，月經(jīng)來(lái)潮時(shí)降至卵泡期水平。如果受孕，妊娠黃體及胎盤繼續(xù)分泌孕激素。腎上腺皮質(zhì)分泌少量的孕激素。在絕經(jīng)過(guò)渡期，婦女體內(nèi)卵泡數(shù)量減少加速及卵泡質(zhì)量下降，有時(shí)卵泡不能發(fā)育成熟而不排卵或黃體功能不全，因此孕激素分泌相對(duì)下降。在正常育齡婦女卵泡期血清孕激素水平很低，低于1.5 ng/ml，在黃體期的范圍為16-95 nmol/L（5-30 ng/ml），黃體期孕酮＞16 nmol/L（5 ng/ml）可斷定有黃體形成，黃體中期即排卵后7天左右孕酮＞32 nmol/L（10 ng/ml），每日合成孕酮25～50 mg，足以證明功能性黃體的存在，說(shuō)明黃體功能正常。
3.雄激素的變化：女性的雄激素主要來(lái)自腎上腺；卵巢也能分泌部分雄激素，包括雄烯二酮、脫氫表雄酮、睪酮。脫氫表雄酮主要由腎上腺分泌，隨著年齡的增加腎上腺功能逐漸老化其水平逐漸下降。正常育齡婦女循環(huán)中的雄烯二酮60%來(lái)源于卵巢，40%來(lái)源于腎上腺。睪酮是女性體內(nèi)活性最高的雄激素，卵巢與腎上腺來(lái)源分別占20%，其余60%由外周組織中的雄烯二酮轉(zhuǎn)化而來(lái)。睪酮正常范圍為0.7-2.8 nmol/L（20-80 ng/dl）。
4.促性腺激素的變化：促性腺激素包括卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH），是在下丘腦釋放的GnRH的調(diào)控下由垂體的促性腺細(xì)胞分泌的糖蛋白激素，呈脈沖式釋放。GnRH的脈沖頻率越快，越有利于LH的分泌；較慢的頻率則有利于FSH的分泌。持續(xù)的GnRH刺激在經(jīng)過(guò)一短暫的興奮期后，反而會(huì)對(duì)FSH和LH的分泌產(chǎn)生抑制作用。FSH的主要功能是刺激卵泡顆粒細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)芳香化酶的活性，促進(jìn)卵泡發(fā)育和成熟，進(jìn)而分泌雌激素和促進(jìn)排卵。LH刺激卵泡膜細(xì)胞內(nèi)的雄激素合成，后者經(jīng)顆粒細(xì)胞內(nèi)芳香化酶作用轉(zhuǎn)化為雌二醇。在性成熟期FSH、LH的脈沖釋放是控制卵巢排卵的關(guān)鍵因素。在排卵前24～48 h雌二醇分泌達(dá)高峰，對(duì)下丘腦垂體產(chǎn)生正反饋?zhàn)饔茫瑥亩霈F(xiàn)FSH、LH高峰，LH峰值高于FSH。排卵發(fā)生在LH峰值后36 h。正常育齡婦女FSH基礎(chǔ)值為5～30 IU/L，排卵前峰值為基礎(chǔ)值的2倍以上。LH基礎(chǔ)值為5～20 IU/L，排卵前升高至3倍。若FSH、LH值均處于正常范圍，應(yīng)注意LH/FSH比值，當(dāng)比值≥3時(shí)提示有多囊卵巢綜合征的可能。
5.催乳激素的變化：PRL由腺垂體的催乳素細(xì)胞合成和分泌的由198個(gè)氨基酸組成的多肽激素，具有促進(jìn)乳汁合成的功能。體內(nèi)PRL以不同分子量出現(xiàn)，正常情況下小分子PRL最多，生物活性最大，而大分子和大大分子PRL分泌少，生物活性低。其分泌主要受下丘腦釋放入門脈循壞的多巴胺（PRL抑制因子）抑制性調(diào)節(jié)。促甲狀腺激素釋放激素也能刺激PRL的分泌。同時(shí)PRL又受多種因素如情緒、運(yùn)動(dòng)、性交、饑餓、進(jìn)食、胸壁手術(shù)、皰疹、某些精神科和消化科藥物等的影響，入睡后其分泌增加，下午較上午升高，因此應(yīng)該在上午10～11時(shí)左右采血，但避免饑餓及進(jìn)食高蛋白、高脂肪食物。研究表明，PRL在青春期緩慢上升，直至達(dá)到成人水平。在育齡期婦女的月經(jīng)周期中隨E2的變化有小的波動(dòng)，在E2峰值后形成小峰但仍小于25 μg/L。
二、子宮內(nèi)膜異位癥疾病的內(nèi)分泌變化
已知子宮內(nèi)膜異位癥是一種性激素依賴性疾病，異位組織中也有雌激素、孕激素和雄激素受體。無(wú)論異位子宮內(nèi)膜來(lái)源如何，其生長(zhǎng)均與卵巢內(nèi)分泌有關(guān)。有關(guān)內(nèi)異癥引起的內(nèi)分泌各種變化與疾病所致的解剖改變、卵巢相關(guān)病變、腹腔內(nèi)環(huán)境改變等有關(guān)，而針對(duì)疾病產(chǎn)生的手術(shù)治療和藥物治療也會(huì)引起內(nèi)分泌和卵巢功能的改變。
內(nèi)異癥患者由于卵巢顆粒細(xì)胞在激素合成過(guò)程中存在缺陷，影響卵泡的成熟和發(fā)育，導(dǎo)致卵泡發(fā)育過(guò)程異常，黃體功能不健全、未破裂卵泡黃素化綜合征（luteinized unruptured follicle syndrome, LUFS）和高泌乳素血癥等，進(jìn)而引起一系列內(nèi)分泌變化。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于中、重度內(nèi)異癥患者，引起不孕的主要機(jī)理可能是盆腹腔組織臟器的粘連或梗阻引起的解剖結(jié)構(gòu)異常，但對(duì)于輕度內(nèi)異癥，更重要的影響因素可能是免疫功能異常和內(nèi)分泌紊亂。
1.卵泡發(fā)育過(guò)程異常
內(nèi)異癥中卵泡的發(fā)育異常，可表現(xiàn)為排卵前卵泡數(shù)量、卵泡生長(zhǎng)發(fā)育、優(yōu)勢(shì)卵泡大小異常以及卵泡雌激素水平低下，卵泡液中雌激素、雄激素和孕激素水平降低，激活素水平升高。文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)內(nèi)異癥患者進(jìn)行體外受精及胚胎移植（invitrofertilization- embryotransfer, IVF-ET）的結(jié)局明顯低于其他原因的不孕患者，其原因可能為：雌二醇峰值下降、LH分泌受損、卵泡期延長(zhǎng)等，都降低了卵母細(xì)胞的質(zhì)量。內(nèi)異癥會(huì)影響卵泡發(fā)育及排卵，卵巢內(nèi)膜異位囊腫導(dǎo)致IVF時(shí)獲卵泡數(shù)下降，且卵泡數(shù)與囊腫大小無(wú)關(guān)。經(jīng)陰道超聲連續(xù)監(jiān)測(cè)內(nèi)異癥患者的卵泡發(fā)育過(guò)程，發(fā)現(xiàn)在微小內(nèi)異癥患者，18個(gè)月經(jīng)周期僅12個(gè)周期（占67%）卵泡發(fā)育正常。卵泡發(fā)育過(guò)程異常表現(xiàn)為發(fā)育缺失、遲緩、異常卵泡變化、未成熟卵泡破裂、黃素化未破裂卵泡。Doody等比較了46例內(nèi)異癥和18例正常婦女的卵泡生長(zhǎng)率和排卵前卵泡生長(zhǎng)時(shí)間，發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者的卵泡生長(zhǎng)率明顯低于正常婦女，排卵前卵泡生長(zhǎng)發(fā)育時(shí)間與正常婦女相比明顯延長(zhǎng)。
2.黃體功能不全
卵巢是內(nèi)異癥的高發(fā)部位，由于子宮內(nèi)膜處于卵巢內(nèi)而引起卵巢功能紊亂，使得卵巢卵泡期泡膜細(xì)胞內(nèi)的LH受體減少，LH受體的濃度變小，從而減弱了LH的功能，這就造成了激素的合成及排卵出現(xiàn)障礙，最終引起黃體發(fā)育功能不全而不利于孕卵著床。
黃體功能不全可能是內(nèi)異癥患者不孕的原因，發(fā)生率約為25%-45%，且內(nèi)異癥患者中自然流產(chǎn)率較高，有文獻(xiàn)報(bào)道為40%~50%，這可能與黃體功能不全有關(guān)。Cahill等研究發(fā)現(xiàn)輕型內(nèi)異癥合并不孕患者體內(nèi)HPOA軸功能異常，導(dǎo)致排卵前卵泡內(nèi)的顆粒細(xì)胞對(duì)LH的刺激不敏感，卵泡發(fā)育遲緩，影響黃體的功能，由于雌二醇、孕酮水平低造成黃體萎縮不全，將進(jìn)一步影響下一周期的卵泡發(fā)育、排卵及胚胎著床。
3.LUFS
LUFS是一種排卵障礙，卵泡發(fā)育成熟，但由于患者神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)，催乳素增加，抑制促性腺激素的分泌，LH峰值降低，繼而影響卵巢功能；或由于催乳素增加，影響卵泡顆粒細(xì)胞內(nèi)LH受體的合成和維持，使卵泡對(duì)LH反應(yīng)遲鈍，卵泡雖然成熟但不經(jīng)排卵而直接黃素化。部分學(xué)者認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥患者如病灶位于卵巢上，反復(fù)出血引起卵巢周圍組織粘連，纖維性粘連帶包裹卵巢，使卵泡即使排出白膜外，仍包裹于緊貼卵巢表面的粘連帶中，進(jìn)而引發(fā)LUFS。
內(nèi)異癥患者中18% -79%有LUFS。Kaya等報(bào)道，研究126例內(nèi)異癥患者卵巢受累與LUFS的關(guān)系，其中58例經(jīng)腹腔鏡和超聲診斷，輕、中和重度內(nèi)異癥中LUFS的發(fā)生率為13.3%、41.2%和72.7%，37例受累者發(fā)生率為45.9%，21例卵巢未受累者發(fā)生率為9.5%，而68例無(wú)內(nèi)異癥者LUFS占5.9%。故認(rèn)為內(nèi)異癥病灶累及卵巢時(shí)LUFS明顯增加。
LUFS特點(diǎn)為卵泡發(fā)育成熟且卵泡出現(xiàn)黃素化，患者基礎(chǔ)體溫雙相，子宮內(nèi)膜呈分泌期改變，但是成熟的卵子不能排出，無(wú)受孕可能。診斷依據(jù)為在LH高峰后2天，B超監(jiān)測(cè)卵泡仍繼續(xù)生長(zhǎng)；腹腔鏡下，在應(yīng)有的排卵期后4天-10天，在卵巢表面沒(méi)有發(fā)現(xiàn)排卵孔或黃體血腫；月經(jīng)周期中，腹腔液量尤其是腹腔液中雌、孕激素水平無(wú)突發(fā)性升高。
4.高催乳素血癥
催乳素除在人體垂體前葉催乳素細(xì)胞分泌以外，妊娠子宮的蛻膜組織、分泌晚期的子宮內(nèi)膜組織及部分腫瘤組織等也可分泌PRL，其具有催乳、調(diào)控卵巢黃體功能及免疫調(diào)節(jié)等作用。目前認(rèn)為，內(nèi)異癥患者PRL分泌亢進(jìn)可能與下列因素有關(guān)：① 壁層腹膜受軀體神經(jīng)支配，腹腔的大量異位內(nèi)膜病灶持續(xù)刺激，可經(jīng)傳入神經(jīng)到達(dá)中樞，反射性引起PRL分泌亢進(jìn)，與吸吮乳頭引起PRL分泌亢進(jìn)的機(jī)制相似；② 郝敏等（2000年）研究證實(shí)，異位內(nèi)膜的間質(zhì)細(xì)胞本身可以分泌PRL，并引起腹腔液中PRL水平的升高，異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌PRL水平隨病變程度加重而升高。③ 垂體PRL細(xì)胞對(duì)促使PRL分泌的因素（如雌激素、痛經(jīng)、不孕）引起的精神應(yīng)激過(guò)度敏感。
內(nèi)異癥中有13%-36%發(fā)生高泌乳素血癥。Gregoriou等測(cè)定40例內(nèi)異癥合并不孕的患者的基礎(chǔ)血PRL及給予促甲狀腺釋放激素后的血清PRL水平，發(fā)現(xiàn)患者的基礎(chǔ)PRL及給藥誘發(fā)后的PRL均與臨床分期明顯相關(guān)，分期越晚，PRL越高。
卵泡期PRL升高可抑制性軸功能，抑制性激素的合成及分泌，從而影響卵泡發(fā)育，成熟及排卵。PRL主要抑制垂體FSH的分泌，F(xiàn)SH的降低可影響卵泡發(fā)育及LH受體的形成，導(dǎo)致卵泡對(duì)LH不敏感，易發(fā)生LUFS；血清PRL升高使FSH，LH活性降低，削弱了對(duì)卵巢的刺激作用，從而使得卵泡發(fā)育不良，分泌減少。黃體是卵泡發(fā)育的繼續(xù)，任何影響卵泡發(fā)育的因素均可導(dǎo)致黃體功能不足，所以高PRL可能引起黃體功能不全。
5.瘦素的變化
1994年由美國(guó)學(xué)者通過(guò)實(shí)驗(yàn)首先闡明瘦素是肥胖基因的產(chǎn)物，是脂肪細(xì)胞分泌的一種由167個(gè)氨基酸組成的肽類激素，瘦素及其受體不僅在脂肪組織，而且在人的卵巢顆粒細(xì)胞、子宮內(nèi)膜的腺體和基質(zhì)細(xì)胞以及輸卵管的纖毛上皮均有表達(dá)，它們與女性生殖功能密切相關(guān)。瘦素對(duì)生殖的調(diào)節(jié)是雙重的，在下丘腦和垂體起促進(jìn)作用，在性腺，瘦素濃度過(guò)高、缺乏或過(guò)低均能引起生殖功能異常。在內(nèi)異癥不孕患者腹腔液中的瘦素水平明顯高于輸卵管性不孕和正常妊娠組，通過(guò)影響卵巢顆粒細(xì)胞分化，阻止LH受體形成，干擾優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育。此外，瘦素還可誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞TNF、IL-6、IL-12分泌增加，抑制精子活動(dòng)，干擾精卵結(jié)合，高水平的瘦素還能直接抑制子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的蛻膜化，影響孕卵著床。
6.細(xì)胞因子的影響
內(nèi)異癥患者體內(nèi)腹腔積液的增加，腹膜巨噬細(xì)胞數(shù)量及活性增加，使得腹腔內(nèi)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)增加，改變腹腔環(huán)境、影響卵泡發(fā)育。
（1）白細(xì)胞介素（Interleukin, IL）：包括IL-1，IL-6和IL-8等，由活化的單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌，可誘導(dǎo)T、B淋巴細(xì)胞活化，產(chǎn)生效應(yīng)，具有多種功能。IL-1家族可以調(diào)節(jié)卵母細(xì)胞成熟。IL-6為聯(lián)系免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要介質(zhì)，參與調(diào)節(jié)芳香化酶活性，從而影響卵巢激素的合成和分泌，參與卵泡形成和發(fā)育、受精、卵裂、種植等生理過(guò)程。內(nèi)異癥患者腹腔液中增加的IL-6、8等可降低顆粒細(xì)胞生成及卵泡發(fā)育不良，影響卵巢功能，改變盆腔內(nèi)環(huán)境，影響卵子發(fā)育。
（2）內(nèi)皮素（endothelin, ET）-1：是一種由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的強(qiáng)血管收縮肽。高親和力ET-1受體不僅存在于血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞，還存在于女性生殖道、巨噬細(xì)胞等組織中。巨噬細(xì)胞能分泌ET-1，內(nèi)異癥患者腹腔中巨噬細(xì)胞數(shù)量增多、活性增強(qiáng)，分泌的ET-1增加。而且巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子IL-1、IL-6和TNF增加，這些細(xì)胞因子均能刺激子宮內(nèi)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞ET-1和腹腔液中ET-1水平升高。此外，內(nèi)異癥患者卵泡液中ET-1水平明顯升高，排卵后卵泡液流入腹腔也使ET-1水平升高。腹腔液中高水平的ET-1及卵巢組織局部生成的ET-1可顯著抑制卵巢顆粒細(xì)胞孕酮的基礎(chǔ)分泌和LH誘導(dǎo)的分泌，不利于卵泡的發(fā)育。
（3）基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）：為一族鋅結(jié)合蛋白，包含膠原酶、明膠酶和基質(zhì)溶解酶，可以分解所有細(xì)胞外基質(zhì)成分，其抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMPs）通過(guò)調(diào)節(jié)MMPs的活性而調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)。正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞分泌TIMPs，而體外培養(yǎng)的異位內(nèi)膜細(xì)胞則持續(xù)合成TIMPs ，其分泌量與月經(jīng)周期無(wú)關(guān)，導(dǎo)致TIMPs/MMPs平衡打亂。腹腔液中的TIMPs/MMPs比例失調(diào)可調(diào)整卵巢排卵前和黃體期的TIMPs/MMPs比例，致排卵不良、LUFS、黃體功能不全，導(dǎo)致不孕。
（4）其他：內(nèi)異癥患者腹腔液中雌、孕激素生成紊亂影響卵子生產(chǎn)，異位子宮內(nèi)膜中巨噬細(xì)胞凝集，組織因子蛋白酶活化受體增加，巨噬細(xì)胞分泌TNF增加，抑制卵巢顆粒細(xì)胞合成，影響排卵，對(duì)促性腺激素的反應(yīng)性下降，誘導(dǎo)卵泡細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、顆粒細(xì)胞凋亡，參與卵泡閉鎖，影響優(yōu)勢(shì)卵泡者腹腔液中單細(xì)胞趨化蛋白。
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