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進入 21世紀，環(huán)境污染、飲食改變、精神壓力等一系列因素導致腫瘤發(fā)生率日益升高，腫瘤成為嚴重危害人類健康的疾病，并涉及社會和經(jīng)濟問題。那么，腫瘤究竟能否被攻克？世上萬物皆有理，腫瘤也不例外；世上萬物相生相克，腫瘤仍不例外。理即事物形成和變化過程，知道了事物形成和變化過程，就明白了事物的弱點，也就知道了克服此物的方法。那么，克制腫瘤的方法究竟是什么？

很多年以來，人類采用化療、放療、手術等方法治療腫瘤，盡管有效果，但未能從根本上解決腫瘤問題?！敖忖忂€須系鈴人”，腫瘤是機體自身長出來的，解決腫瘤還須靠自身。目前答案已經(jīng)找到，解決腫瘤問題要靠自身的免疫系統(tǒng)。人類的免疫系統(tǒng)先天具有抗腫瘤的作用，但是在腫瘤長時間形成過程中，腫瘤細胞進化出多種免疫逃逸及免疫攻擊抵抗機制，從而避免被免疫系統(tǒng)清除。通過一定手段阻斷腫瘤的免疫逃逸或解除腫瘤對免疫攻擊的抵抗，就可達到增強機體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤的功效，此即腫瘤免疫治療。

1891 年，美國紐約醫(yī)院的醫(yī)生 William Coley 直接將細菌裂解液注射到腫瘤患者的瘤體部位，在部分患者中取得療效，開啟了腫瘤免疫治療之先河。進入 20世紀初，就有人設想腫瘤組織中可能存在與正常組織不同的抗原成分，其可能被用來制備出腫瘤疫苗或抗血清（血清中存在抗腫瘤抗原的抗體）以進行主動或被動免疫，達到腫瘤防治目的。這些設想開啟了腫瘤免疫學及腫瘤免疫治療實驗研究。在此基礎之上，澳大利亞兩位免疫學家 Burnet 和 Thomas 于 1957 年提出腫瘤免疫監(jiān)視理論，認為機體免疫系統(tǒng)能夠識別并殺傷腫瘤細胞。由于缺乏實驗證據(jù)，腫瘤免疫監(jiān)視理論引發(fā)很大爭議。其后在大量繁殖的免疫缺陷的裸鼠身上，并沒有觀察到腫瘤發(fā)生率升高，從而推斷腫瘤免疫監(jiān)視理論是不正確的，導致腫瘤免疫和腫瘤免疫治療上空烏云籠罩。20世紀后葉，單克隆抗體技術以及基因敲除技術的問世及其應用，使人們能夠將一些重要的免疫分子（干擾素、白介素-12等）功能封閉，或在小鼠體內將其敲掉，在這種情況下，腫瘤生長顯著加快，從而證實腫瘤在體內是受到免疫監(jiān)視的。進一步地，20世紀 90年代后期，樹突狀細胞（DC）的發(fā)現(xiàn)則鋪平了腫瘤免疫的基本理論框架：DC進入腫瘤組織，捕獲腫瘤抗原后，離開腫瘤部位，進入腫瘤附近的淋巴結，將腫瘤抗原提呈在其表面供 T細胞識別，T細胞識別腫瘤抗原后，快速活化增殖為腫瘤特異性 T細胞，其離開淋巴結而進入腫瘤部位，對腫瘤細胞進行殺傷。腫瘤免疫理論框架的建立，大大推動了腫瘤免疫理論及腫瘤免疫治療臨床試驗的研究，但是直到 2010年，美國 FDA批準治療前列腺癌的 DC 疫苗——Provenge 上市，才正式拉開了腫瘤免疫治療的大幕。2011年度諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予 DC的發(fā)現(xiàn)者 Ralf Steinman，這更成為腫瘤免疫及腫瘤免疫治療的轉折點；2013年末，《Science》雜志將腫瘤免疫治療列為當年十大科技進展之首，標志著腫瘤免疫治療的大時代到來；而 2018年，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予美國免疫學家 James Allison 和日本免疫學家 Tasuku Honjo，表彰他們在腫瘤免疫治療中的貢獻，則確立了腫瘤免疫治療成為時代的主流。與之相對應，一大批腫瘤免疫治療藥物或方法被批準，包括2014年批準針對 PD-1的抗體類藥物 Pembrolizumab與Nivolumab上市，2015年批準溶瘤病毒 T-Vec藥物，2016年批準用于治療黑色素瘤和肺癌的 PD-L1 抗體藥物Durvalumab 上市，2017 年批準首個適用于兒童和成年急性淋巴細胞白血病的 CAR-T細胞藥物 Kymriah（tisagenlecleucel）上市。

面對當前勢態(tài)，腫瘤免疫治療似乎就可以攻克腫瘤了，但事實并非如此。腫瘤作為極其復雜的系統(tǒng)性、全身性疾病，對其完全認識是極困難的。腫瘤免疫治療作為全新的腫瘤治療手段，其策略和理論仍需完善和提高，同時也需要和非免疫治療相結合?？傊?，腫瘤免疫治療前進的大路依然崎嶇不平，但已被寄予厚望，成為攻克腫瘤的利器。本文對 2018年腫瘤免疫研究熱點進行大致概述。

PD-1和 CTLA-4作為腫瘤免疫抑制性的明星分子成為免疫檢查點研究的大熱點，而 2018年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎更是將其推向了研究浪頭。但是，是否還存其他的檢查點分子，亦可以用于腫瘤免疫療法？2018 年 12 月 20 日，《Cell》雜志在線發(fā)表《Fibrinogen-like protein 1 is a major immune inhibitory ligand of LAG-3》，該研究發(fā)現(xiàn)免疫抑制分子 LAG-3的主要配體是纖維蛋白原樣蛋白1（FGL1）。LAG-3表達在 T細胞表面發(fā)揮免疫抑制功能已被發(fā)現(xiàn)多年，但是其配體一直不明確。該研究運用基因組規(guī)模受體陣列（genome-scale receptor array）系統(tǒng)篩選到了分泌蛋白 FGL1，證實FGL1 是 LAG-3 的配體并被腫瘤利用發(fā)揮免疫抑制作用。更有意義的是，在接受 PD1抗體治療的非小細胞肺癌或黑色素瘤患者血清中高水平的 FGL1 往往預后更差，這意味著對于 PD1 抗體治療抵抗的患者，封閉FGL1-LAG-3通路可能成為潛在的治療選擇。另外，單獨抑制 FGL1-LAG-3 通路能夠發(fā)揮抗腫瘤效果，聯(lián)合PD1單抗治療則具有更好的抗腫瘤效應。此項研究表明，FGL1-LAG-3通路可能是獨立于已知的免疫逃逸途徑（如PDL1-PD-1）之外的腫瘤免疫治療新戰(zhàn)場。

除了針對 T細胞的免疫檢查點，中國科技大學教授田志剛團隊對 NK 細胞的免疫檢查點進行研究，并于2018 年 6 月，在《Nature Immunology》雜志發(fā)文《Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity》，鑒定了 TIGIT 是 NK 細胞免疫檢查點，而非CTLA-4 和 PD-1。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，封閉 TIGIT逆轉了 NK細胞抑制狀態(tài)，使其發(fā)揮抗腫瘤反應，同時還能增強抗腫瘤記憶反應。此項研究指出了針對 NK 細胞的檢查點療法的可能性。NK細胞作為天然免疫細胞的重要類群，對其抗腫瘤的作用研究，以往并不十分突出，上述研究工作將起到推動作用。

T細胞進入腫瘤部位后，會逐漸耗竭從而喪失殺腫瘤細胞的能力，阻斷 PD-1 的抑制也只能部分逆轉耗竭。T細胞耗竭描述的是 T細胞所處的一種功能狀態(tài)，是指在抗原如病毒抗原或者腫瘤抗原反復刺激下，T細胞逐漸喪失其效應功能和反應性。T細胞耗竭表現(xiàn)為細胞因子 IL-2、IFN-gamma以及 TNF分泌減少，抑制性受體表達上調，細胞毒效應分子穿孔素和顆粒酶釋放減少。T 細胞耗竭表面標志主要有PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3與 TIGIT 等。逆轉耗竭的 T細胞是當下腫瘤免疫治療研究熱點。2018年 6月，哈佛大學醫(yī)學院的研究團隊在《Nature》雜志發(fā)表的文章《Induction and transcriptional regulation of the co-inhibitory gene module in T cells》顯示，通過分析小鼠單細胞水平的 RNA和蛋白表達譜，發(fā)現(xiàn)了新的 T細胞耗竭標志：PROCR和PDPN。同時，還鑒定了 PRDM1和 c-MAF是調控這些分子的轉錄因子。這些新標志的發(fā)現(xiàn)拓寬了人們對于T細胞耗竭的認識，為腫瘤免疫治療提供了新靶點。

對于腫瘤部位T細胞耗竭，起初認為它們屬于腫瘤反應性 T 細胞群體，而非在腫瘤部位進行旁觀的 T 細胞。但是 2018 年 5 月，《Nature》發(fā)表的研究論文《Bystander CD8⁺ T cells are abundant and phenotypically distinct in human tumour infiltrates》卻顯示，腫瘤部位的T細胞雖然大多數(shù)是旁觀者 T細胞，但它們也有耗竭出現(xiàn)。 2018 年12 月，《Nature Medicine》發(fā)表的文章《Low and variable tumor reactivity of the intratumoral TCR repertoire in human cancers》則進一步強化這一概念，該研究發(fā)現(xiàn)在人卵巢癌和結腸癌中，腫瘤部位 90%的 T細胞不能識別腫瘤細胞，屬于旁觀者 T細胞。這引發(fā)出一個重大科學問題，即如何改變旁觀者 T細胞，賦予它們識別腫瘤細胞的能力。

腫瘤免疫研究除了在分子層面突出外，新的腫瘤免疫抑制相關細胞也不斷被發(fā)現(xiàn)。2018年 3月，《Cell》雜志在線刊出了南開大學曹雪濤團隊的研究成果《Tumor-induced generation of splenic erythroblast-like Ter-cells promotes tumor progression》，此項研究發(fā)現(xiàn)了促進腫瘤進展的非白細胞類群細胞：Ter-119⁺CD45^-CD71⁺細胞。這種腫瘤免疫相關抑制細胞由原發(fā)腫瘤釋放的TGF-β激活 Smad3在脾臟內形成，并產(chǎn)生 artemin 促進腫瘤進展。進一步封閉 artemin 或其受體 GFRα3 能夠抑制腫瘤進展。同年10月，第三軍醫(yī)大學朱波團隊在《Nature Medicine》上發(fā)表的文章《Late-stage tumors induce anemia and immunosuppressive extramedullary erythroid progenitor cells》顯示，發(fā)現(xiàn)了“Ter-119⁺CD71⁺細胞”能夠誘導晚期腫瘤患者免疫抑制和貧血，不同的是，該團隊鑒定的這群細胞屬于“CD45⁺”的白細胞類群。在腫瘤誘導下，本用于髓外造血的“CD45⁺Ter-119⁺CD71⁺細胞”在脾臟大量聚集，通過分泌 ROS 抑制CD8 T細胞的抗腫瘤免疫應答，同時增加 Treg和 MDSC數(shù)量進一步誘導免疫抑制。運用 ROS抑制劑能夠解除這群細胞的免疫抑制作用。來自紅系的這兩群免疫抑制細胞的相繼發(fā)現(xiàn)，進一步拓寬了人們對于整個機體免疫環(huán)境的認識，為今后的腫瘤免疫治療提供了新的方向和靶點。

即使封閉所有的免疫抑制信號，盡可能地清除所有腫瘤免疫抑制細胞，或許仍然不能殺死所有的腫瘤細胞。對于腫瘤本身，還有很多未知。免疫系統(tǒng)釋放的某些細胞因子可以殺傷腫瘤細胞，抑制腫瘤血管生成，起到免疫監(jiān)視的作用，但意想不到的是，這些細胞因子可誘導沒有被殺死的腫瘤細胞進入休眠狀態(tài)。因此，解除腫瘤休眠，同時聯(lián)合腫瘤免疫治療可能是殺滅全部腫瘤細胞的關鍵所在。2017 年，黃波團隊在《Nature Communications》上 發(fā)表 文 章《Blockade of IDO-kynurenine-AhRmetabolic circuitry abrogates IFN-γ-induced immunologic dormancy of tumor-repopulating cells》，揭示了抗腫瘤因子IFN-γ誘導腫瘤再生細胞（tumor-repopulating cells，TRCs）進入休眠的機理。2018年 2月，該團隊在《Journal of Clinical Investigation》發(fā)表《STAT3/p53 pathway activation disrupts IFN-β-induced dormancy intumor-repopulating cells》顯示，發(fā)現(xiàn)抗病毒因子 IFN-β 能夠更強地誘導腫瘤再生細胞進入休眠。更近一步的，團隊于 2018 年 5 月在《Cancer Research》上發(fā)表《Fibrin stiffness mediates dormancy of tumor-repopulating cells via a Cdc42-driven Tet2 epigenetic program》，從全新角度解析硬的物理微環(huán)境通過表觀遺傳調控腫瘤再生細胞休眠。一系列關于腫瘤休眠的報道提示，免疫和物理因素共同影響著腫瘤細胞休眠，這可能是腫瘤免疫治療的新方向。

盡管免疫抑制信號分子PD-1 阻斷抗體在臨床廣泛使用，但是關于其在腫瘤特異性T細胞中是如何被過度表達的分子機理尚不清楚。2018 年 3 月，《Cancer Cell》刊出了黃波團隊的研究成果《Tumor repopulating cells induce PD-1 expression in CD8⁺ T cells by transferring kynurenine and AhR activation》，該研究發(fā)現(xiàn)活化的T細胞不但殺不死具有干性的腫瘤再生細胞，反而被其作用，上調表達PD-1，從而揭示腫瘤T細胞上調表達 PD-1的分子機制。這為開發(fā)新的 PD-1信號通路抑制劑、發(fā)展新的腫瘤免疫治療策略奠定了理論基礎。

總之，隨著研究的不斷深入，人類正在層層揭開腫瘤免疫的真正面目。相信在不久的將來，會有更多的腫瘤患者從腫瘤免疫治療中獲益。

基金項目：國家自然科學基金基礎科學中心項目（81788101）；中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康創(chuàng)新工程項目（2016-I2M-1-007）

參考文獻（略）