局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)并不是特定的疾病,而是一種病理改變。它既可以描述以原發(fā)性足細(xì)胞損傷為特征的疾病,也可以描述其它類型慢性腎臟疾?。–KD)中的繼發(fā)病變。
FSGS 是成人腎病綜合征常見的病理類型之一,我國(guó) FSGS 約占腎活檢總數(shù)的 3.3%-16%。FSGS 預(yù)后較差,是激素抵抗型腎病綜合征(SRNS)常見的原因之一,有研究發(fā)現(xiàn),如果蛋白尿持續(xù)不緩解,有 50% 的 FSGS 腎病綜合征患者 5-10 年內(nèi)將進(jìn)展為終末期腎?。‥SRD)。
分類
FSGS 主要分為原發(fā)性、繼發(fā)性和遺傳性三類。其中原發(fā)性是由腎臟本身的病變導(dǎo)致;繼發(fā)性則是指有明確的病因,包括病毒(HIV)、藥物和毒素(鋰中毒)、腎組織減少(孤立腎)、腎缺血缺氧(高血壓腎損害、腎動(dòng)脈狹窄)、重度肥胖等。
足細(xì)胞損傷在 SRNS/FSGS 的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用,這種損傷可能是由編碼維持足細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵蛋白質(zhì)的基因突變引起的。由基因突變引起的 FSGS 被稱作遺傳性 FSGS。相同的基因突變個(gè)體可能表現(xiàn)為不同的表型,這表明修飾因素也會(huì)影響疾病表型。
致病基因
引起非綜合性征 FSGS 的致病基因包括 NPHS1/2、CD2AP、MYO1E 或 PLCε1 等,這些基因突變引起的 FSGS 具有常染色體隱性遺傳的特點(diǎn),患者常于兒童時(shí)期發(fā)病。a-actinin-4、TRPC6 和 INF2 的突變則表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳,患者多于成人期發(fā)病,一般無明顯的腎病綜合征表現(xiàn)。
某些蛋白質(zhì)不僅在足細(xì)胞中表達(dá),也表達(dá)于其他組織和細(xì)胞中。當(dāng)編碼這類蛋白的基因突變是,不僅會(huì)引起 FSGS,還會(huì)導(dǎo)致一系列臨床綜合征。
基因檢測(cè)
對(duì)于遺傳性 FSGS 來說,基因檢測(cè)至關(guān)重要。除了協(xié)助臨床診斷,增加我們對(duì)發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí),還可以指導(dǎo)治療,使其更加個(gè)體化。但是由于基因檢測(cè)費(fèi)用較高、時(shí)間較長(zhǎng),因此臨床上對(duì)于基因檢測(cè)對(duì)象的選擇較為慎重。
具有家族史的 FSGS 患者應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)。與散發(fā)性 FSGS 患者相比,家族性 FSGS 多數(shù)對(duì)激素和免疫抑制治療反應(yīng)差,預(yù)后差。目前已確定多種足細(xì)胞相關(guān)基因突變可導(dǎo)致家族性 FSGS。
早發(fā)兒童腎病綜合征需要行基因檢測(cè)。由于大部分腎病綜合征患兒并不常規(guī)行腎活檢,因此兒童中 FSGS 的發(fā)病率可能被低估,尤其是激素抵抗的患兒。
基因突變的概率與發(fā)病年齡成反比,在 FSGS 和 SRNS 的患者中,60%-100% 的 1 歲以內(nèi)嬰兒、40%-60% 的幼兒、25%-40% 的大齡兒童和 10%-25% 的青少年中發(fā)現(xiàn)致病性突變?;驒z測(cè)可以為懷孕提供遺傳咨詢。在患有 SRNS 的兒童中,遺傳性的概率很高,因此確定患兒的基因突變可以幫助父母決定新的懷孕計(jì)劃。
目前散發(fā)性 FSGS 的成年人是否需要基因檢測(cè)存在爭(zhēng)議,因?yàn)橥ǔM蛔兊陌l(fā)生率非常低,但是基因檢測(cè)仍然有很多好處。
絕大多數(shù)單基因型 FSGS 患者對(duì)激素?zé)o反應(yīng),因此,確定疾病的遺傳原因一定程度上可避免大量激素的非必要應(yīng)用,同時(shí)還可能發(fā)現(xiàn)對(duì)環(huán)孢素、輔酶 Q10 或維生素 B12 存在反應(yīng)的有利突變,比如一些 COQ6、COQ2 和 COQ8B 突變的患者可能對(duì)輔酶 Q10 替代療法有反應(yīng)。
FSGS 腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高,首次腎移植后復(fù)發(fā)率約為 30%-40%,但遺傳型 FSGS 的復(fù)發(fā)率僅僅不到 10%,因此基因檢測(cè)可以預(yù)測(cè) FSGS 移植患者的預(yù)后。
對(duì)于合并其它臨床綜合征表現(xiàn)的患者,也應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)。該類患者可能有腎外多系統(tǒng)受累,例如:皮膚病變、耳聾、神經(jīng)系統(tǒng)異常、眼部異常、骨骼異常等。
測(cè)序方法
以往 Sanger 測(cè)序是基因診斷的「金標(biāo)準(zhǔn)」,因?yàn)樗哂懈叨鹊奶禺愋院兔舾行?。它被用于檢測(cè)已知疾病基因的特定點(diǎn)突變或小的插入缺失(<5-10 bp)。但是當(dāng)讀取長(zhǎng)度大于 1 kb 時(shí),序列檢測(cè)質(zhì)量會(huì)下降,所以 Sanger 測(cè)序不能用于檢測(cè)大的結(jié)構(gòu)變異,只能根據(jù)發(fā)病年齡、遺傳方式和臨床病理表現(xiàn),逐步篩選少數(shù)最常見的突變基因,其成本高、處理時(shí)間長(zhǎng),臨床應(yīng)用受到較大限制。
相比之下,高通量測(cè)序技術(shù)(NGS)能夠以較低的成本快速分析大量 DNA。其中全外顯子組測(cè)序(WES)與全基因組測(cè)序(WGS)提供了更全面的基因組評(píng)估,并為發(fā)現(xiàn)新的致病基因提供了可能。隨著 NGS 費(fèi)用的下降,未來 WES 和 WGS 可能將成為基因組診斷的首選方式。
隨著越來越多的突變基因被發(fā)現(xiàn),遺傳因素在 FSGS 的發(fā)病機(jī)制中也受到了越來越多的重視,未來勢(shì)必會(huì)有更多的目光放在 FSGS 的基因檢測(cè)上。
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