“表觀遺傳”使獲得性遺傳再次引起科學(xué)家的興奮，短短數(shù)年，它已成為生命科學(xué)界最熱門領(lǐng)域之一
以DNA為載體的中心法則仍是傳遞遺傳信息的主要方式；而表觀遺傳可作為它重要的有益補充，而非你死我活的針鋒相對。
■本報記者 吳昊
孩子維特式的多愁善感，可能纏繞他今后的一生；癮君子吸毒之后生出的嬰兒，長大后也有步父母后塵的可能；甚至不經(jīng)意的一些習(xí)慣，都會影響后代……
這聽起來有些可怕。
不過，經(jīng)典遺傳學(xué)家斬釘截鐵的“不”字會給你些許安慰。傳統(tǒng)知識告訴我們，后天的行為方式不會在短時間內(nèi)遺傳，需要漫長世代的自我選擇；而所謂的“獲得性遺傳”，更是一度被當(dāng)做反例“批判”。
進化論泰斗達爾文曾經(jīng)希望他的物種演化理論能讓即使十歲的孩子也看得懂，然而大自然不會給人類這樣的機會。人類發(fā)現(xiàn)，自身獲得的知識越多，越不得不感嘆生命的精妙和復(fù)雜。
近來，一門被稱作“表觀遺傳”的學(xué)科引起科學(xué)家極大的興奮。短短數(shù)年，它已成為生命科學(xué)界最熱門的領(lǐng)域之一。
花相似 人不同
7歲的奧利維亞和伊莎貝拉來自英國，她們是一對同卵雙胞胎，擁有近乎完全一致的遺傳信息。不過，兩個女孩的命運卻迥然相異。
2005年6月，1歲的奧利維亞忽然高燒不退。血液化驗的結(jié)果讓大家大吃一驚：奧利維亞患上了急性白血病。因為是同卵雙胞胎，醫(yī)生連忙對伊莎貝拉也進行了檢查，結(jié)果讓人松了一口氣：一切正常。
在醫(yī)生們的幫助下，小奧利維亞最終恢復(fù)健康，但醫(yī)學(xué)專家們卻遇到了一個困惑多年的難題：既然是同卵雙胞胎，為何奧利維亞不斷生病，而伊莎貝拉卻非常健康呢？
隨著研究越來越深入，困擾醫(yī)生的答案也將漸漸浮出水面。這些經(jīng)典遺傳學(xué)無法解釋的現(xiàn)象，表觀遺傳學(xué)有望部分揭示。
2009年，西班牙和美國的科學(xué)家在全基因組水平分析了一對同卵雙胞胎的基因組：他們一方正常，一方患有紅斑狼瘡。
研究人員發(fā)現(xiàn)，雖為同卵雙胞胎，但雙方個體對遺傳信息的“表觀修飾”存在大量差異——DNA甲基化水平不同。
事實上，很多例子證明了“表觀修飾”的存在。
同樣是2009年，來自拉什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心和塔夫茨大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家對一些小鼠的遺傳基因進行人為突變，使其智力出現(xiàn)缺陷。當(dāng)這些小鼠被置于豐富環(huán)境中進行刺激、并頻繁與各物體接觸兩周后，它們原有的記憶力缺陷得到了恢復(fù)。
數(shù)月后，小鼠們受孕。雖然它們的后代也出現(xiàn)了和母親同樣的基因缺陷，但沒有接觸復(fù)雜豐富的環(huán)境并受刺激的新生小鼠絲毫沒有記憶力缺陷的跡象。
在這篇發(fā)表在《神經(jīng)科學(xué)》的文章中，拉里·費格博士談到，發(fā)生在小鼠身上、把對環(huán)境的感應(yīng)遺傳下去的現(xiàn)象，在理論上被稱為“表觀遺傳學(xué)”。
“表觀遺傳學(xué)是指在基因組序列不變的情況下，可以決定基因表達與否、并可穩(wěn)定遺傳下去的調(diào)控密碼。” 清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院表觀遺傳學(xué)與癌癥研究所教授孫方霖曾向《中國科學(xué)報》如此介紹。
也就是說，人類不僅有作為遺傳物質(zhì)的基因組信息，還有一套管理、調(diào)控、修飾基因組的密碼指令系統(tǒng)。不同的個體，指令系統(tǒng)也不同。另外，這套密碼指令還能在特定環(huán)境下發(fā)生改變。
更神奇的是，改變后的指令很可能會遺傳下去。然而，這套系統(tǒng)是如何發(fā)生改變并遺傳，在相當(dāng)長一段時間內(nèi)并不為人知。
神奇的開關(guān)
事情慢慢有了轉(zhuǎn)機?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種甲基分子（-CH3），它就像一個帽子：帶上它，基因關(guān)閉；摘掉它，基因表達——被分別稱為甲基化和去甲基化。
這些數(shù)以百萬計的甲基有些直接附著在DNA上面，有些則附著在某些和DNA糾結(jié)在一起的組蛋白上。當(dāng)機體不希望某些基因信息被讀取時，基因的“啟動子”DNA就被戴上很多甲基帽，使得基因無法從那里讀取，啟動功能。
因此，即使攜帶遺傳信息完全一樣的兩個個體，由于表達修飾上的差異，也可能會表現(xiàn)出完全不同的性狀。
2001年，科學(xué)家們做了這樣一個實驗。研究者采用遺傳背景完全相同的小鼠作為實驗對象,來觀察其皮毛的顏色。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠們皮毛的顏色各種各樣，從黃色到各種雜合色都有。讓人意外的是，皮毛顏色的不同竟取決于它們從母鼠中繼承的“agouti基因”甲基化程度高低。
2003年，美國杜克大學(xué)教授蘭迪·朱特爾和羅伯特·沃特蘭博士終于掀開了DNA甲基化的神秘面紗。
人們此前認(rèn)為，在形成精子和胚胎前的植入階段，細胞中的DNA甲基化幾乎會完全重新洗牌，也就是說“基因修飾”沒有遺傳下去的可能。近些年來，越來越多的研究證明，某些甲基化是可以遺傳的。
2007年，日本科學(xué)家在小鼠中發(fā)現(xiàn)，一種稱為stella的蛋白質(zhì)能夠有效保護卵子中某些基因的甲基化修飾，并傳給下一代。研究人員還得出結(jié)論，基因的甲基化或者去甲基化，和環(huán)境的改變息息相關(guān)。也就是說，雖然遺傳信息沒有改變，但環(huán)境的改變、豐富的經(jīng)歷、甚至不良的習(xí)慣，都有可能遺傳給后代。
然而，這些對基因的表觀修飾是通過怎樣的方式進行，它們又是靠怎樣的機制遺傳下去的呢？這一切曾經(jīng)是個謎。不過近年來，科學(xué)家們已經(jīng)獲得了一些信息。
2011年6月，馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)果蠅處于脅迫條件下，它們會因適應(yīng)環(huán)境而發(fā)生改變：原本緊密結(jié)合在“異染色質(zhì)” DNA纏繞區(qū)的一種轉(zhuǎn)錄因子被釋放出來，這些纏繞區(qū)域得以解開并進行復(fù)制。
表觀遺傳并非只是DNA甲基化這么簡單?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，對基因組的表觀遺傳修飾還包括組蛋白（可供DNA纏繞）的修飾、染色質(zhì)的重塑、微小RNA的調(diào)節(jié)等諸多內(nèi)容。
上帝的禮物
1939年,生物學(xué)家Waddington率先創(chuàng)造了“表觀遺傳學(xué)”這一術(shù)語；1942年，他認(rèn)為生物體從基因到基因表型之間存在一種控制，這種控制機制就是“表觀遺傳學(xué)”。
算起來“表觀遺傳學(xué)”已經(jīng)走過70多個年頭了。不過，得以真正綻放異彩，其實也就僅僅10余年。
科普作家戴維·申克在作品《我們都是天才，是什么誤導(dǎo)了我們》中寫到，“人‘先天與后天之爭’，因為表觀遺傳而顯得蒼白無力。表觀遺傳學(xué)可能是自發(fā)現(xiàn)基因后另一項最重要的發(fā)現(xiàn)?！鄙踔劣腥藨蚍Q，這是上帝送給人類的禮物。
之所以稱為禮物，是因為在腫瘤生成和治療、干細胞分化等諸多領(lǐng)域，表觀遺傳學(xué)扮演了重要角色。
有研究人員發(fā)現(xiàn)，一部分DNA甲基化在腫瘤形成的早期發(fā)生了變化。并且，它不但對腫瘤早期轉(zhuǎn)化起作用，甚至也能影響腫瘤的轉(zhuǎn)移。
2004年，美國食品及藥品管理局首次批準(zhǔn)了一種DNA甲基化抑制劑的新藥——氮雜胞苷，用于治療骨髓增生異常綜合征。該藥能通過去甲基化作用，提高“正面”基因的主導(dǎo)地位。據(jù)藥品開發(fā)商Celgene公司介紹，重癥病人服用氮雜胞苷后，壽命能延長約兩年；而采用傳統(tǒng)療法的患者，存活期只有15個月。
正因如此，不少技術(shù)人員對利用表觀遺傳學(xué)開發(fā)藥物表現(xiàn)出極大興趣。
例如，目前尚無好方法治療藥物成癮?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，成癮藥物會導(dǎo)致腦區(qū)的基因調(diào)控水平的改變。即使戒藥后，這些基因表達的變化仍可存月余，甚至導(dǎo)致病人終生心理成癮。而表觀遺傳讓飽受困擾的病人看到了曙光。
正因為這份禮物非常厚重，所以關(guān)于它的研究持續(xù)升溫，進行得如火如荼。
孫方霖認(rèn)為，類似人類重大疾病、干細胞、體細胞重編程、衰老、神經(jīng)科學(xué)研究等科學(xué)問題，其分子機制都離不開表觀遺傳調(diào)控。
而基因組學(xué)的科學(xué)家們，正嘗試著找出某一特定群體之間表觀遺傳的差異，更好地詮釋生命奧秘。
拉馬克主義歸來？
19世紀(jì)初，法國人拉馬克提出了“獲得性性狀”可以遺傳的假說，該假說被稱為“拉馬克主義”。
比達爾文大84歲的拉馬克，認(rèn)為進化有可能在較短世代間發(fā)生：受環(huán)境選擇，生物努力向優(yōu)等方面進化，而達爾文卻認(rèn)為優(yōu)勝劣汰是自然界的長久主題，進化存在于相當(dāng)漫長的時間內(nèi)。
一只長頸鹿可以很好地詮釋他們之間的分歧：拉馬克認(rèn)為，長頸鹿的祖先生活在缺乏青草的環(huán)境里，不得不經(jīng)常努力地伸長脖子去吃樹上的葉子，由于經(jīng)常使用，頸和前肢逐漸變得越來越長，并且這些“獲得的性狀”能夠遺傳給后代；達爾文則認(rèn)為，在某些個體偶然產(chǎn)生變異、脖子變長后，由于更適應(yīng)自然，經(jīng)過逐代積累，“長脖子”占據(jù)優(yōu)勢，完成緩慢進化。
在孟德爾經(jīng)典遺傳學(xué)——中心法則被確立為正統(tǒng)地位后，拉馬克主義更是徹底被當(dāng)時的人們所拋棄。
然而，表觀遺傳學(xué)的發(fā)現(xiàn)，卻對經(jīng)典遺傳學(xué)構(gòu)成極大挑戰(zhàn)，使人們不得不重新審視拉馬克主義。
這是因為，表觀遺傳在某些方面表現(xiàn)出了“獲得性遺傳”。首先，可以從后天環(huán)境中“獲得”性狀；其次，這種性狀可以“遺傳”給后代。
那么，拉馬克主義是否成功歸來了？事實可遠沒有這么簡單。
畢竟，表觀遺傳還未被證明在任何外界壓力下都會產(chǎn)生性狀改變，不能夠像DNA遺傳那樣，“一是一，二是二”，另外，一些缺失的環(huán)節(jié)仍然有待發(fā)現(xiàn)。例如有實驗表明，表觀遺傳的印記在沒有環(huán)境壓力的數(shù)代之后，可能會漸漸丟失。
事實上，以DNA為載體的中心法則仍是傳遞遺傳信息的主要方式；而表觀遺傳可作為它重要的有益補充，而非你死我活的針鋒相對。
無論如何，獲得性遺傳現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，足夠令人深省。當(dāng)人類獲知生命奧妙的半徑越大，基因調(diào)控這個大圓周長也就越長，圓面積也就越大。要知道，生命機制可遠比人類預(yù)期要復(fù)雜得多。
科學(xué)，就是在構(gòu)建——推翻——再構(gòu)建中曲折前行。我們需要保持對自然的足夠敬畏，或許哪怕一丁點兒的傲慢就將讓我們與真理失之交臂。
即使拉馬克主義不能歸來，也到該為他正名的時候了。
《中國科學(xué)報》
