EULAR 2019大會(huì)正式開幕啦！
當(dāng)?shù)貢r(shí)間12日中午，EULAR大會(huì)正式開幕，這里聚集了全球各地風(fēng)濕大咖們。Smile同學(xué)帶大家到第一場(chǎng)WIN&HOT論壇，廢話不多說(shuō)，干貨奉上！
了解一下骨關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域新進(jìn)展！
骨關(guān)節(jié)炎（OA）是臨床上最常見的一種關(guān)節(jié)炎，也是導(dǎo)致老年人疼痛和殘疾問題的主要原因之一，目前是所有關(guān)節(jié)致殘?jiān)蛑械牡诙笠蛩?。隨著人口的老齡化和肥胖人群的不斷增加，OA的患病率還在繼續(xù)升高，到2030年OA可能會(huì)成為人群中最大的致殘因素。但目前臨床上對(duì)OA的重視程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。在6月12日 14:20-15:00，“Win in OA management”專題報(bào)告中，來(lái)自法國(guó)的Francis Berenbaum教授系統(tǒng)介紹了OA本身及其所帶來(lái)的社會(huì)問題的嚴(yán)重性，并對(duì)OA領(lǐng)域的相關(guān)指南和新藥研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行了回顧。
下面我們來(lái)分享一下Berenbaum教授的精彩演講內(nèi)容。
OA是臨床上最常見的一種關(guān)節(jié)炎，也是導(dǎo)致老年人疼痛和殘疾問題的主要原因之一。隨著人口的老齡化和肥胖人群的不斷增加，OA的患病率還在持續(xù)續(xù)升高。以膝關(guān)節(jié)OA為例，1950年代膝關(guān)節(jié)OA的患病率約8%左右，現(xiàn)已接近16%，也就是說(shuō)在過(guò)去五、六十年間膝關(guān)節(jié)OA的患病率增加了1倍。目前，60歲左右的人群中膝OA患病率約為10%左右，而80歲左右人群中患病率已高達(dá)20%。
在OA患病率快速增高的同時(shí)，疾病帶來(lái)的社會(huì)負(fù)擔(dān)也顯著增加。2015年世界衛(wèi)生組織時(shí)行的全球疾病負(fù)擔(dān)（GDB）報(bào)告顯示，近十幾年來(lái)風(fēng)濕病所帶來(lái)的疾病負(fù)擔(dān)持續(xù)增加，其所致的帶殘生存年（YLD）在各種疾病中所占的比例已由2000年11.8%升到2015年已達(dá)到13.5%，僅次于腦部疾病。而OA所致的YLD在排315種疾病中排第13位。
除了致殘外，OA也可稱得上是一種致死性疾病。2011年發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)35歲以上髖/膝關(guān)節(jié)OA患者的隊(duì)列研究顯示，“喪失行走能力”是OA患者并發(fā)心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可使患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加50%左右、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加70%左右。
鑒于上述原因，美國(guó)FDA對(duì)OA給予了高度重視，并明確指出OA是一種嚴(yán)重的疾病，急需開發(fā)能夠改變OA病情、預(yù)防患者長(zhǎng)期失能的藥物。
目前，各國(guó)OA管理指南推薦的治療方案主要包括非藥物治療、藥物治療和手術(shù)治療。藥物治療和非藥物治療相結(jié)合是早已達(dá)成共識(shí)的OA治療的基本原則，目標(biāo)是減輕疼痛癥狀、保護(hù)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)、延緩疾病進(jìn)展。遺憾的是，臨床上一直缺少有效的OA治療藥物，迄今為止還沒有任何一款能夠真正緩解OA病情的藥物（DMOAD）獲批上市。一般來(lái)說(shuō)，手術(shù)治療是嚴(yán)重OA患者最后的“無(wú)奈”選擇，但大量的前瞻性研究數(shù)據(jù)顯示，在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后，有近20%的患者仍存在長(zhǎng)期的慢性疼痛。
有學(xué)者對(duì)全球范圍內(nèi)16個(gè)OA管理指南進(jìn)行了綜合分析?？偟膩?lái)看，這些指南中推薦的非藥物治療主要包括患者教育、運(yùn)動(dòng)（非負(fù)重運(yùn)動(dòng)）、減重、利用輔助工具提高日?；顒?dòng)能力以及理療（熱療）等，特別是運(yùn)動(dòng)在改善OA病情、維持機(jī)體功能中的重要性已獲得普遍共識(shí)。
關(guān)于藥物治療，目前各國(guó)指南推薦的一線治療藥物均為對(duì)乙酰氨基酚；二線藥物為口服非甾類抗炎藥（NSAIDs）和局部外用的抗炎鎮(zhèn)痛炎（如辣椒堿、NSAIDs）；對(duì)于頑固性疼痛，推薦使用曲馬多，此外還可視情況考慮使用阿片類藥物或度洛西汀；關(guān)節(jié)內(nèi)激素注射僅推薦用于治療膝和髖關(guān)節(jié)OA。
需要指出的是，盡管各國(guó)指南都推薦將對(duì)乙酰氨基酚作為OA的一線治療藥物，但對(duì)于膝或髖關(guān)節(jié)OA患者來(lái)說(shuō)其療效很弱并且持續(xù)時(shí)間較短，疼痛癥狀達(dá)不到具有臨床意義的改善。
至于NSAIDs，雖然其抗炎鎮(zhèn)痛效果明顯，但潛在的胃腸道和心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)限制了其應(yīng)用。2018年《BMJ》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究對(duì)252項(xiàng)有關(guān)雙氯酚酸的隊(duì)列研究進(jìn)行了分析，其中接受雙氯酚酸治療者超過(guò)137萬(wàn)。其結(jié)果顯示，患者接受雙氯酚酸治療30天后主要心血管事件發(fā)生率較未接受NSAIDs 治療者增加了50%左右，較乙酰氨基酚、布洛芬和奈普生增加了20%~30%。
下面我們?cè)倏绰樽眍愭?zhèn)痛藥曲馬多的安全性又如何呢？2019年3月JAMA雜志上發(fā)表的一項(xiàng)大規(guī)模隊(duì)列研究顯示，在50歲以上的OA患者中，接受曲馬多治療1年后死亡風(fēng)險(xiǎn)是NSAIDs組（奈普生、塞來(lái)昔布、雙氯酚酸）的1.7~1.8倍。如此看來(lái)，麻醉類鎮(zhèn)痛藥不僅僅是成癮風(fēng)險(xiǎn)。
總的來(lái)說(shuō)，目前臨床上用于治療OA的藥物療效并不理想，并且潛在的不良事件風(fēng)險(xiǎn)限制了其應(yīng)用，迫切需要尋找切實(shí)有效的OA治療藥物。
目前認(rèn)為，可改善OA病情的藥物主要包括3大類：調(diào)節(jié)軟骨代謝、控制炎癥和促進(jìn)軟骨下骨重塑。
可調(diào)節(jié)軟骨代謝的靶向治療藥物
Berenbaum教授在演講中首先為我們介紹了近年頗受關(guān)注的幾款可調(diào)節(jié)軟骨代謝的靶向治療藥物，如靶向Wnt信號(hào)途徑、組織蛋白酶 K、蛋白聚糖降解酶（ADAMTS）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等新藥。
Wnt信號(hào)途徑抑制劑：已證實(shí)，Wnt信號(hào)途徑參與了軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的分化以及與軟骨分解代謝相關(guān)的蛋白酶的生成，在關(guān)節(jié)塑形中具有重要作用。
Lorecivivint是一款靶向Wnt信號(hào)途徑的小分子抑制劑。2018年ACR年會(huì)上報(bào)道的一項(xiàng)為期24周的IIb期臨床研究結(jié)果顯示，單次關(guān)節(jié)內(nèi)注射Lorecivivint可顯著改善中重度膝OA患者疼痛、關(guān)節(jié)功能和患者總體評(píng)分。
MIV-711是一款組織蛋白酶 K 抑制劑（口服、每日1次）。2017年報(bào)告的一項(xiàng)多中心的IIa期臨床研究結(jié)果顯示，口服MIV-7116個(gè)月對(duì)MRI所示的骨和軟骨結(jié)構(gòu)均有較明顯的保護(hù)作用，部分患者的臨床癥狀也得到改善，但未能達(dá)到減輕膝關(guān)節(jié)痛的主要研究終點(diǎn)。其臨床療效還待更長(zhǎng)期、更大規(guī)模的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。
Sprifermin是一款新型的重組人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子18（rhFGF18），其研發(fā)的目標(biāo)是成為一種潛在的能夠緩解OA病情的藥物。歐美學(xué)者共同完成的一項(xiàng)為期5年的國(guó)際多中心的II期臨床研究（FORWARD研究）探討了關(guān)節(jié)內(nèi)注射Sprifermin對(duì)膝關(guān)節(jié)OA 的療效。其早期報(bào)道的結(jié)果顯示，關(guān)節(jié)內(nèi)注射Sprifermin可有效阻止關(guān)節(jié)軟骨的丟失。治療2年后，Sprifermin組的股脛關(guān)節(jié)軟骨厚度呈劑量賴性增加，每6個(gè)月100mg Sprifermin組和每12個(gè)月100mg Sprifermin組的軟骨厚度分別增加了0.03mm和0.02mm，而安慰劑組減少了0.02mm（P<0.001）。各治療組的WOMAC評(píng)分均改善50%左右，但與安慰劑組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
可控制炎癥的新型生物制劑
Lutikizumab 是一款靶向IL-1α和IL-1β抑制劑的新型雙抗（皮下注射，兩周1次）。2019年發(fā)表的兩項(xiàng)II期臨床研究分別評(píng)價(jià)了Lutikizumab對(duì)膝關(guān)節(jié)OA和侵蝕性手部OA的療效。結(jié)果顯示，其治療膝OA的II期臨床研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，即16周時(shí)疼痛評(píng)改善情況顯著優(yōu)于安慰劑組；但26和52周時(shí)滑膜炎、放射影像學(xué)改變和軟骨厚度等指標(biāo)均與安慰劑組無(wú)顯著差異。其治療手部OA的II期臨床研究結(jié)果并不理想，治療24周后未能有效改善OA患者的疼痛癥狀、功能和影像學(xué)表現(xiàn)。
可緩解疼痛癥狀的生物制劑
現(xiàn)已證實(shí)，神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）在骨關(guān)節(jié)炎（OA）、慢性腰背痛和晚期癌癥等多種疾病相關(guān)的慢性疼痛中發(fā)揮著重要作用，抑制NGF有可能成為緩解上述疼痛的潛在治療方案。
2019年3月《J Pain Res》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究對(duì)近年發(fā)表的關(guān)于Tanezumab治療中重度膝或髖關(guān)節(jié)OA的III期臨床研究進(jìn)行了匯總。結(jié)果顯示，Tanezumab可顯著改善膝或髖關(guān)節(jié)OA的疼痛、機(jī)體功能和患者總體評(píng)價(jià)得分。但其外周神經(jīng)感覺異常等不良事件的發(fā)生率高于NSAIDs組和安慰劑組。此外，早期研究還顯示，Tanezumab具有潛在的致骨壞死以及OA快速進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，并且這種風(fēng)險(xiǎn)呈劑量依賴性，當(dāng)Tanezumab與NSAIDs聯(lián)用時(shí)OA快速進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)更高。
目前，Tanezumab還有多項(xiàng)全球范圍的III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，受試者分別為以現(xiàn)有藥物無(wú)法有效緩解疼痛的OA、慢性腰背痛或癌癥患者。到底該藥的審批前景如何，哪些患者可能從Tanezumab治療中獲得更好的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比，我們靜待這些研究結(jié)果的最終公布。
多年來(lái)，人們一直認(rèn)為某些類型的間充質(zhì)干細(xì)胞可能具有分化為軟骨細(xì)胞的潛能，進(jìn)而可修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨的損傷，但目前還沒有足夠的循證依據(jù)。
近年在臨床研究中嘗試用于OA治療的干細(xì)胞制品有骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞等。其中，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（ASC）是一類來(lái)源于脂肪組織并具有多向分化潛能的干細(xì)胞，目前已有研究在探討其在骨組織再生方面的作用。
臨床前研究顯示，局部注射脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可減輕滑膜炎、抑制骨贅的生成、減輕關(guān)節(jié)軟骨的損傷、加強(qiáng)關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性。一項(xiàng)開放標(biāo)簽的I期臨床研究納入了18名經(jīng)傳統(tǒng)治療失敗的嚴(yán)重膝OA患者，單次關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體ASC后 VAS和WOMAC疼痛評(píng)分均明顯下降，并且安全性良好。目前，關(guān)于ASC治療膝OA的研究已進(jìn)入IIb期臨床研究階段。初步結(jié)果顯示，以不同劑量的自體ASC治療輕中度膝OA可改善骨關(guān)節(jié)炎的癥狀并且安全性良好。
鑒于細(xì)胞制品的特珠性，關(guān)于各種來(lái)源的干細(xì)胞在OA臨床實(shí)踐中的應(yīng)用前景尚待觀察。
紫鑫藥業(yè)四妙丸聯(lián)合問問風(fēng)濕傾情打造“妙眼探EULAR”專題欄目，Smile同學(xué)將全程跟蹤報(bào)道哦~鎖定問問風(fēng)濕，熱點(diǎn)不能錯(cuò)過(guò)！
作者：云墨
聯(lián)系客服
