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髓樣小體是足細(xì)胞中的溶酶體內(nèi)出現(xiàn)卵圓形、平行分層的脂質(zhì)包含物，它是法布雷病的標(biāo)志性病理表現(xiàn)^[1]，既往有研究報(bào)道，使用陽(yáng)離子兩親性藥物也會(huì)誘導(dǎo)髓樣小體的形成^[2]。COQ2基因突變可導(dǎo)致CoQ10合成障礙，引起線粒體功能障礙，破壞溶酶體的正常功能，并最終導(dǎo)致髓樣體形成增加^[3]。本文報(bào)告了一個(gè)病理表現(xiàn)為髓樣小體增多和足細(xì)胞空泡變性的IgA腎病合并輔酶Q2腎病的案例?；颊叩腘M_015697.6中具有新突變c.973A>G的患者，并被預(yù)測(cè)為COQ2 p.T325A替代。

一、一般資料

患者，女性，47歲，2年前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)尿泡沫增多，1周前感尿泡沫增多程度較前加重，無(wú)肉眼血尿，無(wú)皮膚紫癜，無(wú)發(fā)熱、尿量減少，無(wú)指端感覺(jué)異常及疼痛，無(wú)關(guān)節(jié)痛、口腔潰瘍、脫發(fā)，無(wú)雙下肢水腫。患者有染發(fā)史、電池廠工作史二十余年；否認(rèn)特殊服藥史；否認(rèn)家族性遺傳性疾病史。入院時(shí)血壓為116/70 mmHg，聽(tīng)診胸部呼吸音清，竇性心律，未聞及病理性雜音。

二、檢查

血生化全套：白蛋白37.8 g/L；肌酐53 μmol/L；24小時(shí)尿蛋白定量示蛋白尿(0.84 g/24 h)；α-半乳糖苷酶A的活性為99.71 nmol/h·mg（≥37 nmol/h·mg）；串聯(lián)質(zhì)譜法示lyso-Gb3的水平為0.83 ng/ml（<1.11 ng/ml）。血常規(guī)、血電解質(zhì)、血脂、病毒八項(xiàng)、血清腫瘤標(biāo)志物、ANCA、體液免疫特定蛋白、M蛋白分析、抗核抗體系列、抗PLA2R抗體、抗CCP抗體未見(jiàn)異常?？紤]到患者有染發(fā)史、電池廠工作史二十余年，故進(jìn)行血液和尿液中的重金屬濃度檢測(cè)，未見(jiàn)異常。

影像學(xué)檢查：泌尿系統(tǒng)彩超、腹部超聲和超聲心動(dòng)圖未發(fā)現(xiàn)異常。

腎穿刺活檢病理檢查重要發(fā)現(xiàn)：標(biāo)本內(nèi)共19個(gè)腎小球，光鏡下見(jiàn)腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度彌漫增生、局灶節(jié)段加重；足細(xì)胞腫脹，胞質(zhì)內(nèi)見(jiàn)空泡，呈'蜂巢'狀改變。免疫熒光顯示系膜區(qū)存在明顯的免疫球蛋白A (IgA)和C3顆粒狀沉積（圖1）。電鏡下見(jiàn)系膜區(qū)存在大小不等的電子致密沉積物，足細(xì)胞腫脹伴空泡變性，胞漿內(nèi)見(jiàn)多量呈分層的髓樣小體（圖2）。甲苯胺藍(lán)染色后觀察到足細(xì)胞中存在大量的顆粒狀物質(zhì)（圖3）。電鏡下見(jiàn)腎小管細(xì)胞中存在大量腫脹的異型線粒體（圖4）。

▲圖1 免疫熒光顯示系膜區(qū)IgA和C3顆粒狀沉

▲圖2 電鏡下見(jiàn)足細(xì)胞中存在大量髓樣小體(由紅色箭頭表示)

▲圖3 甲苯胺藍(lán)染色示足細(xì)胞中存在顆粒狀物質(zhì)（紅色箭頭）

▲圖4 電鏡下見(jiàn)腎小管中細(xì)胞中存在大量異型線粒體(由紅色箭頭表示)。

基因測(cè)序重要發(fā)現(xiàn)：患者α-半乳糖苷酶A(α-galactosidase A,GLA)基因無(wú)任何可疑的變異或拷貝數(shù)變異異常；在NM_015697.6中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的突變：c.973A>G，提示COQ2 p.T325A取代（圖5）。使用Rare Exome Variant Ensemble Learner (REVEL)軟件預(yù)測(cè)這種新突變具有致病性，對(duì)國(guó)家生物技術(shù)信息中心數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行搜索后顯示，該位點(diǎn)的氨基酸在許多物種中高度保守（圖5）。

▲圖5 基因測(cè)序提示COQ2 p.T325A取代

▲圖6 該位點(diǎn)的氨基酸在許多物種中高度保守

三、診斷與鑒別診斷

患者輕度蛋白尿2年，腎穿刺病理提示IgA腎病診斷明確。光鏡下見(jiàn)足細(xì)胞腫脹，胞質(zhì)呈'蜂巢'狀改變；電鏡下見(jiàn)足細(xì)胞內(nèi)存在大量分層的髓樣小體；甲苯胺藍(lán)染色陽(yáng)性；小管細(xì)胞可見(jiàn)線粒體病變?；驕y(cè)序提示COQ2基因突變，且該突變被預(yù)測(cè)具有致病性。通過(guò)補(bǔ)充CoQ10治療后，患者蛋白尿明顯減輕，故COQ2腎病確診。結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理檢查和基因檢測(cè)、診斷性治療，患者診斷IgA腎病合并輔酶Q2腎病明確。

鑒別診斷：

1．法布雷病：

為伴X染色體連鎖隱性遺傳，屬單基因遺傳病。盡管該患者腎穿刺病理電鏡下見(jiàn)足細(xì)胞內(nèi)存在髓樣小體，但無(wú)家族遺傳病史，無(wú)特征性臨床癥狀如血管角質(zhì)瘤、角膜渦狀混濁、手足燒灼痛、左心室肥大、蛋白尿等心,腦,腎,周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，基因檢測(cè)示GLA無(wú)異常，α-半乳糖苷酶活性在正常值范圍內(nèi)。

2．特殊藥物服藥史：

患者否認(rèn)可能導(dǎo)致足細(xì)胞內(nèi)存在髓樣小體的陽(yáng)離子兩親性藥物的服藥史，如抗抑郁藥，抗生素，抗精神病藥，抗瘧疾，抗心律失常，降膽固醇和生育調(diào)節(jié)藥物。

3．重金屬中毒：

盡管患者有染發(fā)史、電池廠工作史二十余年，但血液和尿液中的重金屬濃度檢測(cè)未見(jiàn)異常。

四、治療

尚未明確診斷時(shí)，予以潑尼松治療5個(gè)月后，但患者的蛋白尿水平表現(xiàn)為逐漸升高。因此，我們調(diào)整了用藥方案，予以CoQ10 15 mg/kg·d補(bǔ)充治療。

五、治療結(jié)果、隨訪及轉(zhuǎn)歸

調(diào)整用藥方案為CoQ10補(bǔ)充治療2個(gè)月后，患者24小時(shí)尿蛋白定量逐漸降低，療效顯著。

這是一例以輕度蛋白尿2年，腎穿刺病理示系膜區(qū)存在明顯的IgA和C3顆粒狀沉積，伴足細(xì)胞'蜂巢狀'改變、電鏡下見(jiàn)髓樣小體、甲苯胺藍(lán)染色陽(yáng)性，最終確診為IgA腎病合并COQ2腎病的罕見(jiàn)病例。目前全球尚未報(bào)道過(guò)相同病例。

髓樣小體是足細(xì)胞中的溶酶體內(nèi)出現(xiàn)卵圓形、平行分層的脂質(zhì)包含物，常見(jiàn)于法布雷病，這是一種由于GLA基因突變引起的溶酶體貯積病。既往已有病例報(bào)告過(guò)法布雷病患者腎臟病理表現(xiàn)為IgA腎病合并髓樣小體^[4]。然而，在我們這里介紹的案例中，我們通過(guò)基因檢測(cè)證明GLA基因未發(fā)生突變，因此排除了法布雷病的診斷。但事實(shí)上，任何會(huì)干擾溶酶體功能和鞘脂或磷脂降解的物質(zhì)或基因突變都可以誘導(dǎo)髓樣小體的形成。陽(yáng)離子兩親性藥物因其具有兩親性質(zhì)，可以擴(kuò)散至溶酶體中，并抑制溶酶體中鞘磷脂的降解，最終誘導(dǎo)溶酶體發(fā)生致病性的磷脂樣變^[2]。通過(guò)追問(wèn)病史和對(duì)血液和尿液中的重金屬濃度檢測(cè)，我們排除了因使用陽(yáng)離子兩親性藥物和重金屬中毒導(dǎo)致的髓樣小體形成。此外，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，線粒體呼吸電子鏈缺陷可通過(guò)AMP活化蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)抑制溶酶體水解，從而破壞溶酶體的正常功能^[5]。因此，我們推測(cè)COQ2突變可能導(dǎo)致CoQ10合成障礙和線粒體功能障礙，從而破壞溶酶體降解并最終導(dǎo)致髓樣小體的形成增加。在為患者進(jìn)行補(bǔ)充CoQ10治療后，其良好的預(yù)后強(qiáng)烈支持了我們的假設(shè)。

COQ2對(duì)CoQ10的合成至關(guān)重要^[3]。既往有報(bào)道一例患有神經(jīng)系統(tǒng)和腎功能障礙的缺乏輔酶Q10的兒童^[6]，自那以后，也有報(bào)道由COQ2基因突變引起腎臟疾病的病例，但這仍然罕見(jiàn)。2007年報(bào)道了4例因COQ2基因突變，而出現(xiàn)CoQ10缺乏，并導(dǎo)致腎臟損害的患者，該病被稱為COQ2腎病^[7]。本例患者有COQ2基因突變（c.973A>G），臨床表型為中度蛋白尿。先前已有報(bào)道COQ2基因突變會(huì)導(dǎo)致兒童出現(xiàn)腎病綜合征^[8]。另一項(xiàng)研究報(bào)告了一名出生5天的少尿患者，該患者在出生后便迅速發(fā)展為終末期腎病^[7]。因此，COQ2基因突變可能會(huì)誘發(fā)嚴(yán)重程度不同且與發(fā)病年齡有關(guān)的腎小球疾病。

COQ2腎病的主要治療方式為大劑量CoQ10替代治療。一項(xiàng)研究報(bào)告了3例COQ2基因突變后出現(xiàn)腎病綜合征的患者，在接受了CoQ10替代治療后，其中2例療效顯著，1例患者沒(méi)有表現(xiàn)出臨床改善^[8]。本例患者接受大劑量CoQ10后表現(xiàn)出良好的治療反應(yīng)，這進(jìn)一步支持了我們的診斷。

有趣的是，我們發(fā)現(xiàn)患者的CoQ10水平正常（2.0μmol/L）。有報(bào)道顯示，COQ2基因突變患者可以表現(xiàn)為CoQ10水平正常，并在接受CoQ10治療后，CoQ10水平升高至正常水平以上，這提示了治療效果良好^[8]。本例的發(fā)現(xiàn)與之前的報(bào)告一致。然而遺憾的是，由于組織特異性，我們無(wú)法評(píng)估CoQ10和線粒體呼吸鏈復(fù)合物的活性。盡管如此，我們的案例仍提供了三個(gè)關(guān)鍵結(jié)果作為支持診斷的有力證據(jù)。首先，我們的患者有COQ2基因突變，且突變被預(yù)測(cè)為具有致病性。其次，雖然在足細(xì)胞中沒(méi)有直接觀察到異形線粒體，但在患者腎小管中發(fā)現(xiàn)了許多異形線粒體。我們認(rèn)為這可能是由于足細(xì)胞中線粒體的豐度較低和電鏡標(biāo)本的可用性有限導(dǎo)致的。第三，也是最重要的，我們患者的蛋白尿水平在接受CoQ10治療后出現(xiàn)了明顯降低。因此，我們將其診斷為IgA腎病合并COQ2腎病。

綜上所述，我們的案例說(shuō)明了髓樣小體可由多種因素引起，包括COQ2基因突變。因此，其治療策略需根據(jù)病因而改變。