隨著發(fā)達國家人口老齡化的加劇和癡呆癥患病率的上升，相關的費用和疾病負擔對經(jīng)濟和社會系統(tǒng)造成了巨大的壓力。為了幫助確保老齡化社會過上愉快和富有成效的生活，研究治療或預防阿爾茨海默病(AD)和其他形式的與年齡相關的神經(jīng)退行性疾病是一項緊迫的公共衛(wèi)生優(yōu)先事項。如今，與長壽相關的神經(jīng)退行性疾病，尤其是癡呆癥的流行，以及目前缺乏治愈方法，是2013年12月11日在倫敦舉行的第一屆八國集團癡呆癥峰會所承認的最突出的社會健康相關挑戰(zhàn)。
發(fā)表在“柳葉刀神經(jīng)病學”上的AD診斷標準將輕度認知障礙(MCI)診斷為AD的臨床前階段或前驅(qū)階段。在MCI中，幾個臨床和神經(jīng)心理病理特征出現(xiàn)在顯性AD發(fā)作之前。處于神經(jīng)退行性變早期階段的MCI患者可以被臨床診斷，并且代表了能夠持續(xù)參與結(jié)構(gòu)化鍛煉計劃的患者隊列。因此，人們越來越關注藥理學和非藥理學策略，以優(yōu)化認知功能并增強老年人的“腦健康”，特別是對于有患AD風險的個人。
先前的橫斷面研究已經(jīng)證實，中年適度運動與晚年患MCI的風險較低相關，晚年參與適度運動也與MCI的較低風險相關。Heyn等人對隨機對照試驗(RCT)的薈萃分析報道了體力活動對認知障礙成人體能和認知功能的有益影響。近年來，廣泛的運動干預研究表明，在MCI患者中，通過不同的運動方式可以獲得認知益處。有氧運動證明了整體認知評分的顯著提高，對記憶有微弱但顯著的影響。蓋茨等人的薈萃分析，研究慢性運動訓練對患有MCI的老年人認知功能的影響發(fā)現(xiàn)，研究質(zhì)量不高，許多研究動力不足，只有8%的認知結(jié)果顯示出統(tǒng)計學上的顯著變化。這些研究的一個限制是小樣本和應用的MCI診斷標準的變化。在不同的運動干預研究中使用的不同的鍛煉方法，加上使用的認知任務的巨大差異，使得總結(jié)和綜合研究結(jié)果變得困難。
來自動物和人類研究的集中證據(jù)表明，有規(guī)律的有氧運動起到了促進“大腦健康”的作用，介導了神經(jīng)穩(wěn)態(tài)，并通過神經(jīng)保護和神經(jīng)恢復機制，從而抵消了大腦老化。在行為層面上，鍛煉已被發(fā)現(xiàn)能上調(diào)情感狀態(tài)，并在不同年齡階段和不同維度(包括空間/聯(lián)想學習，注意加工和執(zhí)行控制)中提高認知能力，并改善認知能力和不同維度，包括空間/聯(lián)想學習，注意加工和執(zhí)行控制。雖然動物研究在行為(例如水迷宮類型測試)、細胞(例如神經(jīng)發(fā)生、突觸發(fā)生、神經(jīng)血管生成)和體液(例如神經(jīng)營養(yǎng)因子、炎性細胞因子)水平上揭示了運動的潛在神經(jīng)生物學機制，但到目前為止，人類對運動的神經(jīng)生物學和表觀遺傳學影響仍然知之甚少。雖然初步結(jié)果表明有氧運動抑制了動物模型中AD樣神經(jīng)病理學的進展，但目前關于定期體育鍛煉對人類癡呆前期和早期癡呆階段功能和結(jié)構(gòu)標志物進展的影響的信息很少。
這項研究的目的是比較為期12個月的結(jié)構(gòu)化運動計劃(有氧和拉伸健身組)與對照組MCI認知功能下降的進展情況。拉伸健身組將作為一個非有氧運動組，控制一個結(jié)構(gòu)化的團體運動計劃的社會效果。這種類型的低強度運動干預之前已經(jīng)顯示出對認知結(jié)果的一些積極影響，因為它為參與者提供了同等的社交互動機會。先前在MCI中使用非有氧運動(例如拉伸和健身)作為控制干預的運動干預研究已經(jīng)注意到認知表現(xiàn)的一些改善，而其他的沒有表現(xiàn)出認知表現(xiàn)的顯著變化。有氧運動、非有氧運動與對照組之間的比較，再加上12個月的干預期，伴隨而來的腦部掃描，遺傳和表觀遺傳分析是創(chuàng)新的，并將成為圍繞MCI運動不斷增長的文獻的有力補充。
本研究的主要目標是：
研究12個月結(jié)構(gòu)化運動計劃（有氧，拉伸健身組）與對照組相比對MCI認知功能下降進展的影響。本研究的主要假設是，與對照組相比，參與廣泛的鍛煉計劃將證明認知能力下降的速度較慢。次要假設是，有氧運動組的參與者將表現(xiàn)出比拉伸和健身（非有氧）組更強的認知功能正面效果。
本研究的次要目標是：
1.檢查結(jié)構(gòu)化鍛煉計劃對MoCA評分的影響，這是MCI全球認知的篩選工具
2.確定結(jié)構(gòu)化鍛煉計劃對心血管健康的影響
3.衡量結(jié)構(gòu)化鍛煉計劃對身體活動水平的影響
4.通過表觀遺傳分析和探索磁共振成像（MRI）大腦12個月前后干預的結(jié)構(gòu)和功能變化來研究作用機制
5.調(diào)查結(jié)構(gòu)化鍛煉計劃對生活質(zhì)量評估和衰弱評估的影響
將采取隨機對照試驗的形式，在歐洲的三個地點完成; 德國科隆德國體育大學，荷蘭奈梅亨大學和愛爾蘭都柏林三一學院。共有225名參與者將被隨機分配（每個地點n =75），為期一年的監(jiān)督的家庭有氧運動項目（n ?=75），非有氧拉伸/健身項目（n ?= 75）或者對照組（n?= 75）。主要結(jié)果將是通過神經(jīng)心理學測試的認知表現(xiàn)的變化。次要結(jié)果將包括MoCA評分，心血管健康，身體活動，生活質(zhì)量評估，衰弱評估，表觀遺傳和結(jié)構(gòu)變化的變化。所有結(jié)果的變化將在基線（T0），六個月（T1）和12個月（T2）后測量（見圖1）
圖 1 流程圖
拉伸和健身組的目的是完成非有氧運動。每個監(jiān)督課程將包括5-10分鐘的熱身，45分鐘的拉伸，平衡，協(xié)調(diào)，放松，小組賽和輕度阻力練習以及5-10分鐘的整理運動。在拉伸和健身課程中，運動強度不會超過10的RPE。拉伸和健身組的參與者不會被告知有氧運動，也不會被指示避免完成常規(guī)的有氧運動。拉伸和健身組將作為社會控制組，預計不會看到研究結(jié)果的顯著改善。
對照組將接受常規(guī)護理，不會被告知有關鍛煉或參加監(jiān)督會議的情況。對照組的參與者將完成結(jié)果評估。
結(jié)果評估
所有結(jié)果將在T0（基線），T1（6個月）和T2（12個月）時間點測量。腦MRI，表觀遺傳分析的血液采樣和NEO-Five因子庫存（NEO-FFI）僅在T0和T2測量。除MRI（僅在科隆和奈梅亨）外，所有參與者都將接受描述測試。
MoCA篩查工具將用作全球認知功能的廣泛衡量標準。MoCA是一個單頁30分測試，在10分鐘內(nèi)完成，包括13個任務，涵蓋以下八個認知領域：視覺空間/執(zhí)行功能，命名，口頭記憶注冊和學習，注意力，抽象，延遲言語記憶和方向。它已被證明具有高靈敏度和特異性作為認知篩查工具，并已被驗證用于檢測MCI。
將使用標準循環(huán)測力計上的遞增運動測試來評估心血管健康。德國體育大學和都柏林圣三一學院的參與者將根據(jù)世界衛(wèi)生組織議定書完成最大測試。測試將從3分鐘的無負荷循環(huán)開始，然后是遞增的運動階段，在此期間將每兩分鐘增加25 W，直到測試結(jié)束。血液乳酸水平和參與者報告的BORG RPE評分將在測試的每個階段（2分鐘間隔）進行測量。在奈梅亨大學，根據(jù)Astrand-Rhyming次最大協(xié)議完成的次最大運動測試估計有氧適應性。在前兩分鐘期間，測力計的電阻將增加，直到達到估計的最大HR的70％的穩(wěn)態(tài)HR。參與者繼續(xù)蹬踏6分鐘。HR和RPE將每分鐘記錄一次。VO2max將使用5分鐘和6分鐘的平均HR以及Astrand諾模圖中的工作量來估計。
將使用活動加速度計客觀地評估身體活動，研究參與者連續(xù)七天佩戴活動加速度計，對每個時間點進行評估，并使用LASA體力活動問卷(LAPAQ)主觀評估體力活動。LAPAQ問卷是一種有效和可靠的自我報告問卷，它記錄了過去14天的身體活動。
將使用癡呆癥患者的健康相關生活質(zhì)量（DemQOL）評估與健康相關的生活質(zhì)量。DemQOL是一項涉及QOL不同方面的28項訪問調(diào)查問卷。DemQOL已在大量癡呆患者樣本中得到驗證，并表現(xiàn)出良好的可接受性和內(nèi)部一致性。它也被用于老年人和MCI患者。此外，還將進行流行病學研究抑郁癥中心（CES-D）調(diào)查，以確定抑郁癥狀。CES-D量表是一份簡短的自我報告調(diào)查問卷，用于衡量癥狀性抑郁癥，該癥狀已被證實為老年人抑郁癥篩查工具。抑郁癥狀與MCI風險增加有關。抑郁癥與普遍的MCI以及從MCI到癡呆的進展之間的關聯(lián)，而不是與事件MCI的關聯(lián)表明，雖然抑郁癥在MCI中普遍存在，但它并不先于MCI。
衰弱的評估將包括Timed Up and Go（TUG）測試，手握力和30秒座椅起立。TUG將評估參與者的移動性和平衡性。TUG是用于量化功能性移動性的可靠且有效的測試，并且隨著時間的推移可用于跟蹤衰弱性的臨床變化。使用Jamer數(shù)字測力計測量手握力，作為上肢力量的量度。將采用標準化方法來獲得測量。手握力已被證明可預測老年人的未來結(jié)果，包括死亡率和未來殘疾水平。30秒的座椅起立將決定下肢的力量和耐力。在評估老年人的功能表現(xiàn)時，下肢力量被認為是至關重要的。
將收集靜脈血樣用于在德國波恩大學心理學系的Sequenom Massarray Analyzer 4上進行的遺傳和表觀遺傳學分析。載脂蛋白E（APOE）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）基因的基因分型及其表觀遺傳甲基化模式將是主要關注點。遺傳分析將作為MCI參與者認知功能和衰退的易感風險和彈性因素。表觀遺傳學研究結(jié)果將為認知衰退的生化途徑中相關基因的運動與基因激活之間的聯(lián)系提供新的視角。鑒于APOE的共同遺傳變異通過人格對AD發(fā)病的調(diào)節(jié)作用，NEO-5因子量表（NEO-FFI）將被用于評估人格特征，如神經(jīng)質(zhì)或外向性，預測阿爾茨海默病的早期發(fā)作和老年人的認知能力下降。NEO-FFI是一個心理人格庫存，由60個項目組成，用于衡量五種人格特質(zhì)。問卷將在每次抽血后完成，以形成表觀遺傳學分析的一部分。NEO-FFI也被作為情商的衡量標準。
相關腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能將使用功能性MRI（fMRI）腦測量，是用于檢查大腦活動和結(jié)構(gòu)的非侵入性方法。結(jié)構(gòu)成像將包括各向同性T1加權(quán)，T2加權(quán)和FLAIR序列，各向同性空間分辨率為1x1x1mm。不同圖像權(quán)重的組合允許白質(zhì)病變的自動檢測/體積。另外，這些序列的組合改善了圖像分割。
討論
據(jù)我們所知，沒有干預試驗評估廣泛、控制和結(jié)構(gòu)化的12個月運動計劃對MCI人群認知衰退進展的影響。由于神經(jīng)病理改變過程可能在MCI發(fā)作后需要數(shù)年，因此增加更長的干預期可能會導致更大的干預效果。本研究的一個重要考慮因素是孤立的有氧運動干預。許多運動干預的研究已經(jīng)實現(xiàn)了多運動干預，這難以解釋孤立運動方式的影響。大樣本量，較長的運動干預時間，全面的神經(jīng)心理學測試將增強現(xiàn)有的圍繞MCI運動和認知功能的研究。
次要結(jié)果將檢查可能影響MCI中運動 - 認知關系的幾種潛在機制。將檢查運動對MRI腦測量的腦結(jié)構(gòu)和功能的影響。APOE基因和神經(jīng)營養(yǎng)基因的甲基化分析將探討運動對這種已知AD風險因子的影響。靜態(tài)基因多態(tài)性將用于預測干預結(jié)果。最后，將測量和檢查心血管健康狀況，作為MCI中運動 - 認知關系的調(diào)節(jié)者。雖然認知表現(xiàn)是主要結(jié)果，但我們還將評估參與有組織的鍛煉計劃或認知的變化是否會影響生活質(zhì)量和衰弱的評估，已知的認知風險因素進一步下降。
