在生命起源時，究竟是先有蛋白質(zhì)還是先有核酸？這個問題和“先有雞還是先有雞蛋”均是著名的悖論。
20世紀(jì)50年代，英國科學(xué)家貝爾納應(yīng)邀在莫斯科大學(xué)作學(xué)術(shù)報告，他利用這個機(jī)會向蘇聯(lián)著名生物化學(xué)家奧巴林提出了這個問題。據(jù)說奧巴林當(dāng)時急得滿臉通紅，最后羞愧地回答：無可奉告。
對此科學(xué)界一直眾說紛紜，有人認(rèn)為先有蛋白質(zhì)，有人認(rèn)為先有核酸，還有人認(rèn)為蛋白質(zhì)和核酸同時起源。在核酸派里，有的提出先有脫氧核糖核酸DNA，有的則認(rèn)為先有核糖核酸RNA?？茖W(xué)家們圍繞這個問題研究了將近半個世紀(jì)。
根據(jù)中心法則，蛋白質(zhì)的合成必須以核酸為模板，核酸的核苷酸順序決定蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)，從而在相當(dāng)大的程度上決定蛋白質(zhì)的功能。另一方面，核酸的合成又離不開蛋白質(zhì)，在核酸合成過程需要許多種生物酶的作用，而酶的屬性就是蛋白質(zhì)。
四十億年前，地球上的原始化學(xué)湯中開始出現(xiàn)后來發(fā)展出生命的大分子。盡管目前科學(xué)家們對于這些生命分子的具體成分還在進(jìn)行激烈爭論，但他們一致認(rèn)為這些分子應(yīng)該承擔(dān)兩項(xiàng)重要功能：儲存信息和催化反應(yīng)。在現(xiàn)代生物細(xì)胞中，這兩項(xiàng)任務(wù)派給了DNA和蛋白質(zhì)。當(dāng)下，生命起源研究和生物課本的主流觀點(diǎn)認(rèn)為，這兩項(xiàng)任務(wù)最初都是由RNA完成的，然后由DNA和蛋白質(zhì)的接管。
1982年生物學(xué)家托馬斯·切赫研究四膜蟲，他發(fā)現(xiàn)剛轉(zhuǎn)錄下來的核糖核酸在一定條件下可進(jìn)行自身催化剪切反應(yīng)。換言之，RNA也可起酶的催化作用。其實(shí)，RNA酶和蛋白質(zhì)酶催化反應(yīng)并無實(shí)質(zhì)性的差別，只是蛋白酶催化反應(yīng)效率更高、速度更快。切赫的研究結(jié)果視乎表明RNA可以一身二任，即既可保存信息，又能提供酶催化活性。這就意味著先出現(xiàn)的不是蛋白質(zhì)，而是RNA分子，因?yàn)檫@些早期的RNA不僅能夠攜帶遺傳信息，而且能催化自身的增殖。自然而然，生物遺傳物質(zhì)主體最先起源于RNA分子。
由于單鏈的RNA結(jié)構(gòu)不夠穩(wěn)定，于是就進(jìn)化成結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定的雙鏈DNA，爾后再又DNA轉(zhuǎn)錄成RNA，RNA再翻譯成蛋白質(zhì)。由于蛋白酶催化反應(yīng)效率更高、速度更快，于是核酶也就隱身而退了。
但是，RNA學(xué)說從一開始就存在兩處疑點(diǎn)。其一，RNA真的能靠一己之力承擔(dān)起全部生命功能嗎？其二，它真的是在早期的地球上形成的嗎？
我們?nèi)晕凑业酱_鑿證據(jù)來證明RNA能夠完成理論中聲明的那些任務(wù)。RNA的確是一種能干的分子，但它也許并沒有那么多才多藝，因此我們必須解決一個問題：如果生命源自于RNA分子的話，那么RNA就必須能對自己進(jìn)行復(fù)制，即擁有自我復(fù)制的能力。但目前我們還未發(fā)現(xiàn)過能夠自我復(fù)制的RNA或DNA。RNA或DNA的復(fù)制過程需要大量酶和其它分子參與。
上世紀(jì)80年代末，幾名生物學(xué)家（如杰克·紹斯塔克）開始一次看似瘋狂的研究：人工制造出能夠自我復(fù)制的RNA。10輪實(shí)驗(yàn)之后，紹斯塔克終于合成了一種RNA酶，能夠使反應(yīng)速度提高到原來的700萬倍。他們證明了RNA酶的功能非常強(qiáng)大，但卻無法對自身進(jìn)行復(fù)制。這條路終究行不通。
2001年，紹斯塔克的學(xué)生戴維·巴特爾取得重要進(jìn)展。他合成了一種名叫R18的RNA酶，可按照已有模板、向RNA鏈中加入新的核苷酸。也就是說，這種酶并不是隨機(jī)地添加核苷酸，而是完成了正確的序列復(fù)制。R18是一條由189個核苷酸構(gòu)成的長鏈，可向另一條RNA鏈中添加11個核苷酸，占自身長度的6%。理想情況下，只要它多復(fù)制幾次，就能生成一條和它一樣包含189個核苷酸的長鏈。
2011年劍橋分子生物實(shí)驗(yàn)室菲利普·霍利格做了一次出色的嘗試。他的研究團(tuán)隊(duì)對R18進(jìn)行修改，合成了tC19Z。tC19Z一次可復(fù)制95個核苷酸，占自身長度的48%。雖然這已遠(yuǎn)超R18能夠復(fù)制的長度，但離100%的目標(biāo)還有一定距離。
很多對RNA學(xué)說持懷疑者認(rèn)為，這一理論的致命之處在于我們找不到能夠自我復(fù)制的RNA。如此看來，RNA似乎無法承擔(dān)生命起源的重任。另一方面是，化學(xué)家也無法憑空造出RNA。與DNA相比，RNA看似是一種簡單的分子，但事實(shí)證明，合成RNA是一件極其困難的事情。問題在于，我們雖然可以分別合成糖和核苷酸的基團(tuán)，但卻無法把它們連接在一起。
至90年代初，科學(xué)家們已意識到了這個問題，很多生物學(xué)家也對RNA學(xué)說產(chǎn)生了懷疑。他們猜測，也許早期地球上還存在另一種比RNA更簡單的分子，能夠在早期的原始化學(xué)物質(zhì)混合物中將自己組裝起來、并開始自我復(fù)制。也許這種分子最先出現(xiàn)，然后才出現(xiàn)了RNA、DNA等。
1991年哥本哈根大學(xué)的彼得·尼爾森提出一種可能的原始復(fù)制子。它就像經(jīng)歷大量改動后的DNA。尼爾森保留了DNA中的堿基(A，T，C，G)，并用聚酰胺取代DNA中的糖類作為骨架。他將這種新分子稱作聚酰胺核酸，簡稱PNA，后來又被稱作多肽核酸。
雖然人們從未在自然界中發(fā)現(xiàn)過PNA的存在，但它的特性與DNA十分相似，PNA鏈甚至能取代DNA分子中的一條鏈，堿基配對仍能照常進(jìn)行，并且就像DNA一樣，PNA也能形成雙螺旋結(jié)構(gòu)。
史丹利·米勒對此產(chǎn)生濃厚的興趣。2000年米勒找到更加有力的證據(jù)。他重復(fù)了自己當(dāng)年的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)，只不過這一次使用的原料為甲烷、氮?dú)?、氨氣和水，最終得到了PNA的聚酰胺骨架。這說明早期地球上形成的很可能是PNA而非RNA。在此期間，其他化學(xué)家也提出了不同形式的核酸。2000年阿爾伯特·埃申莫瑟合成蘇糖核酸(簡稱TNA)。TNA與DNA基本相同，只不過是構(gòu)成骨架的糖類型不同。TNA鏈也可構(gòu)成雙螺旋結(jié)構(gòu)，還能與RNA相互復(fù)制信息。此外，TNA也能折疊成復(fù)雜的形狀，甚至可以和蛋白質(zhì)結(jié)合在一起。這說明TNA也許和RNA一樣，也能發(fā)揮酶的作用。
2005年埃里克·梅格思合成乙二醇核酸，也可形成雙螺旋結(jié)構(gòu)。
這些核酸的合成者均支持自己的觀點(diǎn)，互不相讓。然而在自然界中我們從未發(fā)現(xiàn)過這些核酸蹤跡。若原始生命確實(shí)采用這些核酸，那么后來肯定又棄之不用而改用RNA和DNA。不過，只能說事實(shí)有可能是這樣，因?yàn)槲覀円廊蝗狈ψC據(jù)。所以RNA學(xué)說的支持者們?nèi)蕴幱谶M(jìn)退兩難的窘境之中。
另一方面，RNA酶確實(shí)是存在的，且在核糖體中占據(jù)核心地位。但人們?nèi)晕凑业侥茏晕覐?fù)制的RNA，也不知RNA最初是怎樣在原始物質(zhì)混合物中形成的。其它形式的核酸或許能解決后一個問題，但又找不到它們在自然界中存在的依據(jù)。這就告訴我們，RNA學(xué)說雖然比較可信，但并非全部真相。
2017年11月，Quanta Magazine報道另一生命起源的可能模型：類蛋白，而非RNA是最先出現(xiàn)的自我復(fù)制單位。但是，這一發(fā)現(xiàn)僅停留在計算層面，研究者才剛剛著手實(shí)驗(yàn)去尋找支撐理論的證據(jù)。這種理論涉及到RNA和多肽的共同演化。
北卡羅來納大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Charles Carter表示：RNA學(xué)說僅是“權(quán)宜之計”，“若按照我們現(xiàn)在對生命的特征的認(rèn)識而言，單一的聚合物不可能執(zhí)行生命的所有必需過程”。
Charles Carter和Peter Wills主要考慮的是反應(yīng)催化作用：就算RNA在生命誕生前的世界里具有很強(qiáng)的調(diào)控能力，它可能早已適應(yīng)當(dāng)時全球100℃的高溫。一旦地球溫度下降，RNA就不可能繼續(xù)演化和保證各項(xiàng)生命過程的同步進(jìn)行；不久之后，之前有序進(jìn)行的各項(xiàng)化學(xué)反應(yīng)又將陷入混亂。
其中可能最關(guān)鍵的是，單一RNA不能解釋遺傳密碼的出現(xiàn)。當(dāng)下，幾乎所有生物體均利用遺傳密碼將遺傳信息翻譯成蛋白質(zhì)。密碼指揮64種可能的三聯(lián)核苷酸RNA序列與20種氨基酸匹配，以此來編碼蛋白質(zhì)。所以，僅靠RNA難以構(gòu)建如此嚴(yán)密的編碼系統(tǒng)。雖然RNA具有“化學(xué)反射性”(Chemically reflexive)，或許可催化自身形成，但缺乏“計算反射性”(Computational reflexivity）。RNA 世界假說中的RNA僅是化學(xué)性的，全然不能控制自身的化學(xué)過程。“RNA假設(shè)無法解釋任何關(guān)于遺傳上的問題”。
Charles Carter和Peter Wills認(rèn)為：在自然界中，一定存在著一條連接“原始化學(xué)湯”與“遺傳密碼”更好的捷徑。Carter和Wills認(rèn)為他們已找到這條捷徑：一條從肽-RNA復(fù)合物發(fā)展而來的緊湊反饋回路。
