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2019版ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和CVD管理指南已公布，以恩格列凈為代表的SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物一躍成為一線治療選擇。自誕生之日起，恩格列凈便被寄予厚望，如今指南中這種劃時(shí)代的變化又基于何種考慮？對(duì)此，《國(guó)際糖尿病》特邀2019版ESC/EASD 糖尿病、糖尿病前期和CVD指南編寫組組長(zhǎng)Peter Grant教授、北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)教授、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院張健教授三位大咖，分別從指南修訂原因、SGLT2抑制劑在糖尿病治療中的地位和證據(jù)以及對(duì)心力衰竭（心衰）的作用效果等角度進(jìn)行精彩解析。
《國(guó)際糖尿病》：距離2013版指南發(fā)布已過去6年，能否請(qǐng)您談?wù)?019版指南中主要更新了哪些內(nèi)容？
Peter Grant教授：現(xiàn)在我們可能正處于自1924年首次發(fā)現(xiàn)胰島素以來，糖尿病治療和研究領(lǐng)域最令人振奮的時(shí)刻。而在當(dāng)前的研究成果中，我認(rèn)為最突出的是一系列降糖藥物的心血管結(jié)局研究，例如關(guān)注于新型糖尿病治療藥物SGLT2抑制劑安全性和有效性的相關(guān)研究。基于眾多臨床證據(jù)，目前在對(duì)糖尿病患者的管理過程中應(yīng)積極評(píng)估患者的危險(xiǎn)等級(jí)，根據(jù)中危、高危和極高危展開積極的治療措施。《國(guó)際糖尿病》：在新版指南中，我們發(fā)現(xiàn)在治療方案上的重大變化，新型降糖藥物SGLT2抑制劑 和GLP-1受體激動(dòng)劑躋身心血管疾?。–VD）或心血管高危人群的一線治療藥物首選之列。您能否談?wù)勥@種藥物選擇方面的巨大變化出于哪方面的考慮？
Peter Grant教授：要理解本次指南修訂時(shí)機(jī)的選擇，我認(rèn)為關(guān)鍵在于，人們應(yīng)當(dāng)充分認(rèn)識(shí)到修訂指南是為了什么。指南編寫委員會(huì)根據(jù)不同的證據(jù)給出相關(guān)的推薦。在證據(jù)的選擇中，最高級(jí)別的證據(jù)是心血管結(jié)局試驗(yàn)（CVOT），其次是薈萃分析，最后是病例對(duì)照研究。根據(jù)上述證據(jù)級(jí)別的標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病相關(guān)CVD防治領(lǐng)域已經(jīng)積累了眾多高質(zhì)量的證據(jù)。具有心血管獲益的糖尿病藥物也發(fā)展迅速，例如SGLT2抑制劑類藥物，在預(yù)防CVD事件、心衰、改善腎臟負(fù)擔(dān)等方面具備極好證據(jù)支持。而二甲雙胍在心血管保護(hù)方面的證據(jù)級(jí)別就顯得略微孱弱，來自UKPDS研究中的一個(gè)亞組，每組只有300多例的患者，納入人群數(shù)量較小且并非原始研究目的，這樣的數(shù)據(jù)顯然無法與新型降糖藥物大量的數(shù)據(jù)相比較。此外，UKPDS研究納入的均為既往無CVD的新確診糖尿病患者，因此，我們作出新的推薦意見，二甲雙胍在糖尿病治療中應(yīng)當(dāng)作為無冠心病既往史患者的首選。而對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)CVD的糖尿病患者，應(yīng)當(dāng)將SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑作為首選。
《國(guó)際糖尿病》：在SGLT2抑制劑類藥物的選擇上，新版指南僅將恩格列凈作為合并CVD的糖尿病患者降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的推薦藥物，您能談?wù)剬ｉT推薦恩格列凈的理由是什么？
Peter Grant教授：研究已經(jīng)證實(shí)，恩格列凈能夠?qū)⒑喜⑿难芗膊〉奶悄虿』颊咝难芩劳鲲L(fēng)險(xiǎn)降低38%，這是個(gè)非常驚人的數(shù)字。盡管其他同類藥物研究中也表現(xiàn)出降低主要心血管事件的能力，但研究?jī)H將心血管死亡作為復(fù)合終點(diǎn)之一。恩格列凈具有明確證據(jù)，能夠顯著降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此我們必須給予它這樣一個(gè)地位。《國(guó)際糖尿病》：心衰是患者的隱形殺手。對(duì)于使用沙格列汀治療、有風(fēng)險(xiǎn)的患者，是否有必要改用其他DPP-4抑制劑？
Peter Grant教授：就目前的情況來看，我們對(duì)于安全性信號(hào)更要高度重視。此外，心血管結(jié)局試驗(yàn)存在普遍問題是，設(shè)定的檢測(cè)和評(píng)估變量過多。當(dāng)在試驗(yàn)中觀察到某種現(xiàn)象時(shí)，例如心衰的改善，研究人員必須保持客觀清醒態(tài)度，明確該現(xiàn)象是否僅由此藥物導(dǎo)致，同時(shí)其他藥物確定不產(chǎn)生類似作用。如果你的患者出現(xiàn)心衰或具有相關(guān)高危因素，我建議停止當(dāng)前可能增加心衰風(fēng)險(xiǎn)的DPP-4抑制劑治療，使用同類不增加心衰風(fēng)險(xiǎn)的藥物如利格列汀等是非常簡(jiǎn)便易行的。
《國(guó)際糖尿病》：新指南在糖尿病相關(guān)CVD防治方面有哪些重要調(diào)整？
紀(jì)立農(nóng)教授：指南的更新涉及糖尿病防治的各個(gè)方面，包括采用生活方式干預(yù)來減少糖尿病前期進(jìn)展為糖尿病、更新對(duì)新型糖尿病治療藥物的推薦意見使其更廣泛應(yīng)用于糖尿病日常管理以改善CVD預(yù)后等。其中最明顯的改變?cè)谟?，?duì)于高危和極高危CVD風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者，可不考慮HbA1c水平直接采用目前具有心血管保護(hù)證據(jù)的SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑。對(duì)于二甲雙胍，指南仍然推薦在T2DM患者中聯(lián)合SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑使用，聯(lián)合治療方案可有效控制血糖水平，同時(shí)不增加體重、低血糖風(fēng)險(xiǎn)較小，是符合當(dāng)下糖尿病管理理念的選擇。《國(guó)際糖尿病》：新指南在糖尿病藥物治療路徑方面作出巨大改變，SGLT2抑制劑和GLP-1 受體激動(dòng)劑地位明顯提升，您對(duì)新的治療路徑有什么看法？
紀(jì)立農(nóng)教授：在治療路徑中，最顯著的改變?cè)谟冢?/span>不再拘泥于“以血糖為中心”的治療理念，在伴有高危心血管風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者中，可以不考慮是否有基線用藥、不考慮血糖控制水平，直接使用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑，將其作為心血管保護(hù)性藥物來使用，實(shí)現(xiàn)保護(hù)心血管系統(tǒng)作用的同時(shí)兼具降糖作用，體現(xiàn)了“以結(jié)局為導(dǎo)向”的藥物治療策略。《國(guó)際糖尿病》：新指南中血糖控制目標(biāo)發(fā)生明顯改變，依據(jù)治療目標(biāo)究竟是預(yù)防大血管病變還是微血管病變而有所不同，您對(duì)此如何看待？
紀(jì)立農(nóng)教授：糖尿病所致大血管和微血管病變有不同的發(fā)病機(jī)制。微血管病變主要與高血糖相關(guān)，因此無論采用什么樣的措施，只要能把血糖水平控制好，均可減少微血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但是在預(yù)防大血管病變方面，單純降糖的改善效果并不明顯。因此，在預(yù)防大血管病變時(shí)，我們不但要考慮藥物或相關(guān)治療措施的降糖作用，更要考慮它是否具有明確減少大血管病變風(fēng)險(xiǎn)的、對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用。《國(guó)際糖尿病》：您認(rèn)為ESC發(fā)布的新指南對(duì)我國(guó)在制訂糖尿病管理指南方面有何借鑒？
紀(jì)立農(nóng)教授：ESC/EASD發(fā)布的新指南所參考的臨床證據(jù)是面向全球人群的。我要強(qiáng)調(diào)的是，盡管上述證據(jù)主要來自以國(guó)外人群為主的糖尿病患者中開展的臨床研究，但根據(jù)既往經(jīng)驗(yàn)，這些證據(jù)同樣適合于中國(guó)人群。雖然有些研究的結(jié)論并非由中國(guó)或亞洲人群中研究所得，但在沒有中國(guó)或亞洲人群相關(guān)研究證據(jù)的情況下，我們依然可以采用。所以，我認(rèn)為中國(guó)的指南也會(huì)和國(guó)際指南接軌，采用同樣的、最新的循證醫(yī)學(xué)臨床證據(jù)，這也能使我們的指南更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生為患者服務(wù)。《國(guó)際糖尿病》：本次ESC會(huì)議期間SGLT2抑制劑恩格列凈有許多新數(shù)據(jù)披露，請(qǐng)您結(jié)合ESC新版指南推薦談?wù)勥@類藥物的應(yīng)用前景？
紀(jì)立農(nóng)教授：EMPA-REG OUTCOME研究給我們帶來的意外之喜是，恩格列凈可以顯著改善糖尿病患者心血管結(jié)局，特別是可通過減少心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)來降低心血管死亡。此后，人們對(duì)SGLT2抑制劑的作用機(jī)制、臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究中的結(jié)局產(chǎn)生了非常濃厚的興趣。本次ESC會(huì)議上也有很多研究，從真實(shí)世界數(shù)據(jù)及作用機(jī)制等方面來探討SGLT2抑制劑的作用效果。目前，我們可以看到很多臨床試驗(yàn)的優(yōu)勢(shì)結(jié)果，包括EMPA-REG OUTCOME研究和既往已完成的SGLT2抑制劑相關(guān)CVOT，在真實(shí)世界研究中能夠重復(fù)觀察到RCT研究的治療效果，并且從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估上也可以看到，這類藥物是有很好的投入產(chǎn)出比的，不僅節(jié)省住院費(fèi)用，還能節(jié)省長(zhǎng)期的總治療費(fèi)用，為臨床醫(yī)生使用這類藥物提供了信心，并且也為政府和醫(yī)療保險(xiǎn)部門制定政策保證該類藥物廣泛應(yīng)用提供了很好的證據(jù)。
《國(guó)際糖尿病》：新指南在糖尿病患者心衰防治方面主要有哪些指導(dǎo)意見？
張健教授：新版指南的更新之處主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。首先，在處理糖尿病或糖尿病前期患者時(shí)，對(duì)醫(yī)生應(yīng)該和不應(yīng)該做什么作出明確規(guī)定。其次，在治療策略上進(jìn)行大幅度調(diào)整，將SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑作為治療和預(yù)防T2DM或糖尿病前期的一線藥物首選。此外，還明確將T2DM作為肥胖、高血壓、血脂異常同等的危險(xiǎn)因素，強(qiáng)調(diào)糖尿病患者對(duì)上述危險(xiǎn)因素進(jìn)行統(tǒng)一管理，只有將各個(gè)方面均調(diào)節(jié)正常才能有效改善患者預(yù)后。《國(guó)際糖尿病》：DAPA-HF研究取得了陽性結(jié)果，您認(rèn)為SGLT2抑制劑在心衰方面的效果是類效應(yīng)嗎？您認(rèn)為恩格列凈包含糖尿病患者和非糖尿病患者的心衰研究也會(huì)取得陽性結(jié)果嗎？
張健教授：在SGLT2類藥物恩格列凈的EMPA-REG OUTCOME研究中納入T2DM患者，最終結(jié)果顯示患者的3P MACE風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，心衰再住院、全因死亡和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，這是個(gè)非常好的結(jié)果，證實(shí)恩格列凈對(duì)T2DM患者的心血管保護(hù)作用。與本次大會(huì)上公布的同類藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果對(duì)比，我認(rèn)為SGLT2抑制劑具有改善心衰結(jié)局的“類效應(yīng)”。在T2DM心血管安全性結(jié)局研究中三個(gè)SGLT2抑制劑對(duì)心衰住院降低均具有一致性，在非糖尿病人群中對(duì)心衰風(fēng)險(xiǎn)的降低應(yīng)該也具有類似的效應(yīng)。以此類推，我相信目前正在進(jìn)行的關(guān)于恩格列凈用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的心衰的研究也會(huì)取得很好的結(jié)果，我們拭目以待。另外，恩格列凈的射血分?jǐn)?shù)保留的心衰研究也在進(jìn)行中，這個(gè)研究結(jié)果更加值得期待。
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