Matthew M. Hsieh
Harry L. Malech
葉向軍 龔旭波譯
盧興國(guó)審校
中性粒細(xì)胞減少癥通常定義為中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC）<>109/L，見于某些遺傳性綜合征、感染、藥物或毒素以及自身免疫性疾病等。中性粒細(xì)胞減少癥引起感染的危險(xiǎn)取決于三個(gè)因素：中性粒細(xì)胞絕對(duì)值，中性粒細(xì)胞在骨髓中的儲(chǔ)備量，以及中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間。ANC為0.5~1.0×109/L時(shí)危險(xiǎn)性增加，而<>9/L時(shí)危險(xiǎn)性最大。ANC下降或穩(wěn)定在較低水平，并在感染狀態(tài)或其他骨髓應(yīng)激狀態(tài)下仍不能增加者，其并發(fā)癥的危險(xiǎn)要遠(yuǎn)高于幾個(gè)月或幾年穩(wěn)定的低白細(xì)胞數(shù)而在感染時(shí)白細(xì)胞數(shù)明顯升高者。
（一）藥物誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少癥
藥物可以通過(guò)下列一個(gè)或多個(gè)機(jī)制引起中性粒細(xì)胞減少：對(duì)快速分裂的骨髓細(xì)胞產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒效應(yīng)，免疫或其他非免疫介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞的破壞（表1）。最近的回顧性研究表明，從接觸藥物到發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間可以從一周之內(nèi)至60天不等。中性粒細(xì)胞可嚴(yán)重減少（如ANC<>9/L），但通常只需在停止藥物5~10天后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)開始恢復(fù)。重新給予致敏藥物可使中性粒細(xì)胞數(shù)突然減少。必須注意的是雖然有些藥物（簡(jiǎn)要目錄見表1）更經(jīng)常地被認(rèn)為是引起藥物相關(guān)中性粒細(xì)胞減少的原因；嚴(yán)重的免疫介導(dǎo)、藥物介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少可與任何藥物相關(guān)，包括如阿司匹林或撲熱息痛等看似不太可能的藥物。
表1 引起中性粒細(xì)胞減少癥的常用藥物
抗血小板藥物：噻氯匹啶
磺胺類含藥：柳氮磺吡啶，氨苯砜
抗甲狀腺藥物：甲硫咪唑，丙基硫尿嘧啶
2,5-二羥苯磺酸鈣
抗菌藥物：特別是青霉素類, 頭孢菌素類，碳青酶烯類
NSAID類藥物: 安乃近，消炎痛
三環(huán)類抗抑郁藥：氯米帕明
心臟用藥：抗心律失常劑，地高辛，利尿劑，ACE抑制劑
胃食管反流/潰瘍藥：西咪替丁，雷尼替丁
抗精神病藥：氯氮平，氯丙嗪
抗病毒藥（抗HIV、HSV、CMV）
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥：青霉胺，金化合物
化療
ACE為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶; CMV為巨細(xì)胞病毒; HIV為人類免疫缺陷病毒; HSV為單純皰疹病毒; NSAID為非類固醇消炎藥物
（二）感染相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥
伴隨感染后發(fā)生的中性粒細(xì)胞減少癥是常見的，并可由以下一個(gè)或多個(gè)原因引起：破壞、著邊（炎癥初期白細(xì)胞附集于血管壁）、進(jìn)入組織或骨髓抑制。病毒感染引起的中性粒細(xì)胞減少可在幾天之內(nèi)出現(xiàn)，而且可在病毒血癥期間持續(xù)減少。病毒引起中性粒細(xì)胞減少的程度和持續(xù)時(shí)間通常輕微且短暫，但EB病毒、肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的中性粒細(xì)胞減少可嚴(yán)重而持久。革蘭陰性桿菌感染時(shí)骨髓中性粒細(xì)胞儲(chǔ)備受損，如新生兒和老年患者以及長(zhǎng)期免疫抑制者，可引起中性粒細(xì)胞減少。原蟲（利什曼原蟲）和立克次體（落磯山斑疹熱和埃立克體）感染也可引起白細(xì)胞減少，且常伴貧血和（或）血小板減少。
（三）免疫相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥
這種形式的中性粒細(xì)胞減少通常與針對(duì)中性粒細(xì)胞抗原的特異性抗體相關(guān)（不能與抗核抗體相混淆）。這些抗體可與自身免疫性疾病一起出現(xiàn)。臨床上，許多綜合癥狀相似，簡(jiǎn)要討論如下。
新生兒同種免疫性中性白細(xì)胞減少癥，母體IgG抗體直接針對(duì)胚兒中性粒細(xì)胞上的父系抗原造成中性粒細(xì)胞中度減少，呈自限性，僅持續(xù)幾周至幾個(gè)月。這些新生兒感染的危險(xiǎn)性增加，而且肺、皮膚或泌尿道可發(fā)生革蘭陽(yáng)性或陰性細(xì)菌感染?？捎每股睾挽o脈注射免疫球蛋白（IVIg）治療，也可用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）作為支持治療。
嬰兒或兒童期自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥，常見2歲以下患者。中性粒細(xì)胞減少程度不定，感染可發(fā)生在口咽、耳、鼻竇和上呼吸道。中性粒細(xì)胞減少可在數(shù)月或數(shù)年后自發(fā)好轉(zhuǎn)，通常不需治療。在急性感染期間給予抗生素和G-CSF治療，而TMP/SMX常作為預(yù)防用藥。
成人自身免疫性中性粒細(xì)胞減少典型的代表性疾病有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或膠原血管病者。費(fèi)爾蒂綜合征（Felty syndrome）表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和脾腫大三聯(lián)征。這些中性粒細(xì)胞減少的程度是可變的，而潛在自身免疫性疾病的治療一般能改善中性粒細(xì)胞減少。在發(fā)生自身免疫性中性粒細(xì)胞減少時(shí)可能并無(wú)共存的自身免疫性疾病，因臨床綜合癥狀未能很好顯露。
大顆粒淋巴細(xì)胞增多癥是由異常增殖的T或NK細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓、脾和肝臟引起，造成不同程度的全血細(xì)胞減少和脾腫大。這可能是一種寡克隆或單克隆性疾病，其中更具侵襲性者被認(rèn)為是一種白血病。它通常55歲以上患病。實(shí)驗(yàn)室評(píng)估會(huì)發(fā)現(xiàn)多種異常：60％患者淋巴細(xì)胞增多（>5×109/L），80％的ANC1.5×109/L，50％的血紅蛋白<110g>，20％的血小板<>9/L，40％的LGL為1~4×109/L。LGL也可與其他自身免疫性疾病，髓系和B細(xì)胞惡性腫瘤或?qū)嶓w腫瘤一起出現(xiàn)。骨髓檢查結(jié)果不一，但大多數(shù)骨髓增生明顯活躍。除非有反復(fù)的感染或癥狀性貧血，否則沒有必要治療。皮質(zhì)類固醇和環(huán)孢菌素已被使用，反應(yīng)率普遍良好。侵襲性的單克隆性LGL病應(yīng)視為一種白血病，需要特殊化療以適當(dāng)控制疾病。
（一）嚴(yán)重的先天性中性粒細(xì)胞減少癥（Kostmann綜合征和常染色體顯性遺傳）
Kostmann博士在1956年報(bào)告了瑞典北部幾個(gè)家庭中發(fā)現(xiàn)伴反復(fù)細(xì)菌感染的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥。后來(lái)在其他地理位置發(fā)現(xiàn)也這種綜合征。Kostmann綜合征是一種嚴(yán)重的常染色體隱性遺傳性先天性中性粒細(xì)胞減少的罕見病，發(fā)病率約為1~2/百萬(wàn)人。最近的研究表明，Kostmann綜合征是由HAX1基因突變引起。幾乎一半的常染色體顯性遺傳或散發(fā)型的嚴(yán)重先天性中性粒細(xì)胞減少者與中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（ELA2）突變有關(guān)。據(jù)推測(cè)ELA2突變是在髓細(xì)胞水平造成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的缺陷和細(xì)胞程序性死亡（凋亡）的原因。發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊的細(xì)胞機(jī)制可引起這些作用。另外可發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致骨髓增生異常和（或）急性髓細(xì)胞白血病的異常：G-CSF受體基因突變，RAS癌基因突變或7號(hào)染色體單體。據(jù)報(bào)告常染色體顯性型中性粒細(xì)胞減少是由于GFI1基因雜合突變?cè)斐傻?，它可影?/span>ELA2。
臨床上，這些人早在出生2~3個(gè)月時(shí)，就發(fā)生下列一個(gè)或多個(gè)部位革蘭陽(yáng)性或陰性菌感染：皮膚、耳朵、口腔、胃腸道黏膜、上下呼吸道、泌尿道或血液。血細(xì)胞計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞數(shù)常<>×109/L，單核細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞代償性增多。骨髓活檢顯示粒系成熟欠佳，停滯在早幼、中幼粒細(xì)胞階段而缺乏桿狀核或中性分葉核粒細(xì)胞。治療包括支持療法和急性感染時(shí)抗生素治療。3~10μg/kg 的G-CSF已被成功用于提升中性粒細(xì)胞數(shù)并減少感染頻率。少數(shù)人每天需要量在30μg/kg以上。目前認(rèn)為G-CSF與G-CSF基因的獲得性突變無(wú)關(guān)，并認(rèn)為伴有此病者G-CSF本身不引起白血病。但需要較長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間或高累積劑量G-CSF治療的患者中，可能有較嚴(yán)重的后果，轉(zhuǎn)化為白血病的危險(xiǎn)高。長(zhǎng)期使用G-CSF副作用包括骨髓增殖引起的骨痛、骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松以及脾腫大。有HLA匹配同胞供者時(shí)，骨髓移植是一個(gè)治愈性方案。
（二）周期性中性粒細(xì)胞減少癥
遺傳性周期性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)病率未知。其病因亦未完全清楚，雖然中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶19p13.3突變與這種疾病相關(guān)，并推測(cè)由中性粒細(xì)胞凋亡并激發(fā)這種循環(huán)所致。臨床上中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可在非常低或無(wú)粒細(xì)胞到正常范圍低值之間擺動(dòng)，平均周期長(zhǎng)度21天，粒細(xì)胞減少持續(xù)3~6天。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)最低點(diǎn)可以為低至0.2×109/L或零。血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)也可能有正常到高值之間的“逆周期”，與中性粒細(xì)胞周期一致也可不同步。連續(xù)骨髓檢查將顯示中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常時(shí)骨髓也正常，而在中性粒細(xì)胞減少期骨髓幼稚粒細(xì)胞也少。周期性中性粒細(xì)胞減少癥患者在正常中性粒細(xì)胞數(shù)期間可無(wú)癥狀，而在中性粒細(xì)胞減少期間可有發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、輕度的皮膚感染和（或）口腔黏膜潰瘍。輕度皮膚感染和（或）口腔潰瘍應(yīng)對(duì)癥治療。每1或2天用2~3μg/kg 的G-CSF似乎可升高中性粒細(xì)胞的低點(diǎn)、縮短周期，減少感染。GM-CSF不能有效地治療遺傳性周期性中性粒細(xì)胞減少癥。
（三）與臨床中性粒細(xì)胞顯著減少相關(guān)的其他遺傳性疾病
有一些遺傳性疾病臨床上觀察到中性粒細(xì)胞顯著減少，但中性粒細(xì)胞減少并不是這些遺傳綜合征最突出的特征。有三個(gè)例子可供參考。一個(gè)特異的突變引起Wiskott - Aldrich綜合征，可伴有中性粒細(xì)胞減少。疣-低丙種球蛋白血癥-感染-骨髓粒細(xì)胞缺乏癥（WHIM）綜合征患者，是由遺傳性C末端的CXCR4截?cái)嘣斐傻模R床上中性粒細(xì)胞顯著減少，G-CSF治療有反應(yīng)。第三個(gè)例子是，CD40配體缺乏癥（X連鎖高IgM綜合征）中的一個(gè)亞組，有顯著的中性粒細(xì)胞減少。
三、其他中性粒細(xì)胞減少癥
（一）特發(fā)性中性粒細(xì)胞減少癥
又稱慢性特發(fā)性中性粒細(xì)胞減少癥，發(fā)病率為2~4/百萬(wàn)人，可見于兒童和成人。除了不能檢出抗中性粒細(xì)胞抗體外，其臨床行為與自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥非常相似，其他檢查無(wú)診斷意義。這些患者中性粒細(xì)胞大多數(shù)中度減少，癥狀輕微。一小部分患者有嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少，反復(fù)發(fā)熱，口咽部感染（黏膜潰瘍、牙齦炎）或嚴(yán)重的全身性感染。治療主要是緩解癥狀和感染部位給予抗生素治療。有嚴(yán)重臨床癥狀者，G-CSF 1~3μg/kg每周或隔日一次。應(yīng)用G-CSF者，未見繼發(fā)骨髓增生異常綜合征和白血病的風(fēng)險(xiǎn)，一般在感染或其他應(yīng)激狀態(tài)時(shí)中性粒細(xì)胞數(shù)增加患者有良性的臨床過(guò)程。
（二）良性種族性中性粒細(xì)胞減少
良性種族性中性粒細(xì)胞減少(BEN)主要見于非洲裔人，包括非裔美國(guó)人、也門猶太人和加勒比與中東的某些地區(qū)。此前的研究表明，高達(dá)25％的非美國(guó)非洲裔人和約4％的非洲裔美國(guó)人，中性粒細(xì)胞數(shù)<>×109/L。其原因還不清楚，但一些研究人員先前已排除了干細(xì)胞疾病、過(guò)度著邊和分化缺陷，這表明可能是一種基于正常人群的變異型?？刂蒲h(huán)中性粒細(xì)胞水平正常調(diào)控點(diǎn)的生理機(jī)制仍然未知，但有建議稱，SDF-1趨化因子的CXCR4趨化因子受體在骨髓釋放中性粒細(xì)胞過(guò)程中可能發(fā)揮作用，而且至少在理論上這一細(xì)胞因子及其受體在表達(dá)或功能上的差異能影響這個(gè)調(diào)控點(diǎn)。或許該受體或其他受體的正常變異型可導(dǎo)致這些人群中平均循環(huán)中性粒細(xì)胞數(shù)的差異。這種基于種族的中性粒細(xì)胞減少變異型的個(gè)體在臨床上無(wú)癥狀，不會(huì)發(fā)生反復(fù)性口腔、皮膚或全身性感染。當(dāng)這些人獲得典型的病毒或細(xì)菌感染時(shí)，這些感染不會(huì)更嚴(yán)重，也不需要較長(zhǎng)的療程。實(shí)驗(yàn)室評(píng)估多種血細(xì)胞計(jì)數(shù)幾年間異常結(jié)果的存在，而骨髓檢查正常。除了一般的對(duì)癥治療和根據(jù)需要使用抗生素（同正常健康成人），無(wú)需另外治療，但必須注意這種變異型以避免不必要的醫(yī)療評(píng)估。
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