邯鄲溫康藥物中間體研發(fā)有限公司開(kāi)發(fā)的石杉?jí)A甲化學(xué)合成新工藝通過(guò)中國(guó)石油和化學(xué)工業(yè)聯(lián)合會(huì)組織的科技成果鑒定。鑒定專(zhuān)家認(rèn)為，該項(xiàng)目開(kāi)發(fā)的石杉?jí)A甲化學(xué)法新工藝為治療老年癡呆癥用藥提供了可規(guī)?；a(chǎn)的技術(shù)途徑，新工藝總體技術(shù)達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平。
醫(yī)學(xué)研究證明，從蛇足石杉中提取的石杉?jí)A甲等生物堿可用來(lái)治療老年性癡呆癥。但目前，野生蛇足石杉已近絕跡，加上難以人工大規(guī)模種植，可持續(xù)利用的蛇足石杉資源瀕臨枯竭。國(guó)外20多個(gè)研究機(jī)構(gòu)對(duì)人工化學(xué)合成替代從植物中提取石杉?jí)A甲原料藥進(jìn)行了技術(shù)攻關(guān)，但均未獲得突破。
邯鄲溫康藥物中間體研發(fā)有限公司副董事長(zhǎng)楊家德博士此前一直從事石杉?jí)A甲原料藥的化工工藝研發(fā)。2010年，他在邯鄲經(jīng)濟(jì)開(kāi)發(fā)區(qū)合作興建溫康藥物中間體項(xiàng)目，專(zhuān)業(yè)從事原料藥、藥物中間體及制劑的研發(fā)生產(chǎn)，并對(duì)石杉?jí)A甲原料藥的合成工藝展開(kāi)進(jìn)一步研究和改進(jìn)。
經(jīng)過(guò)楊家德及其團(tuán)隊(duì)的不懈努力，今年4月，石杉?jí)A甲人工合成技術(shù)這一世界性難題被攻破，該團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次建成了石杉?jí)A甲化學(xué)合成100千克/年中試裝置，工藝成熟，運(yùn)行穩(wěn)定，生產(chǎn)成本較傳統(tǒng)天然提取成本有較大降低，從根本上解決了植物提取石杉?jí)A甲原料面臨的資源枯竭難題。預(yù)計(jì)2015年，溫康公司石杉?jí)A甲的年產(chǎn)量將達(dá)到200千克，占全球市場(chǎng)需求的60%以上，可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)值4億元。
結(jié)構(gòu)式物理化學(xué)性質(zhì)
常用名
石杉?jí)A甲英文名
(5R,9R,11E)-5-amino-11-ethylidene-5,6,9,10-tetrahydro-7-methyl-5,9-methanocycloocta[b]pyridin-2(1H)-oneCAS號(hào)
120786-18-7分子量242.31600
密度N/A沸點(diǎn)N/A
分子式C15H18N2O熔點(diǎn)N/A
石杉?jí)A甲的臨床應(yīng)用
石杉?jí)A甲(h u p e r z i n e A)是從中國(guó)民間草藥蛇足石杉(H u p e r z i aserrata)中提取分離到的一種倍半萜新型生物堿，藥理研究表明它是一種天然的高效、高選擇性、可逆的中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有作用時(shí)間長(zhǎng)、口服生物利用度高、易通過(guò)血腦屏障、不良反應(yīng)低等特點(diǎn)[1]。石杉?jí)A甲在國(guó)內(nèi)臨床廣泛用于治療阿爾采末病，且證實(shí)對(duì)早、中期病人有確切的對(duì)癥治療效果。隨著臨床應(yīng)用與研究的深入，發(fā)現(xiàn)石杉?jí)A甲對(duì)血管性癡呆、智力低下以及精神分裂癥等其它神經(jīng)退行性疾病相關(guān)認(rèn)知障礙均有一定的治療作用，本文就石杉?jí)A甲在國(guó)內(nèi)的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展作一綜述。
1 治療阿爾采末病
阿爾采末病(Alzheimer's disease，AD，又稱(chēng)早老性癡呆)是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)主要為進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能的缺損。研究證實(shí)A D患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿水平降低，據(jù)此提出膽堿能補(bǔ)償治療策略。李雯妮等[2]用石杉?jí)A甲片治療輕中度AD患者，方法是治療組與對(duì)照組在0周分別作MMSE檢查。治療組給予石杉?jí)A甲150μg，2次／d，對(duì)照組給予安慰劑每次3片，2次／d。治療6周及12周后再次做MMSE檢查。結(jié)果：治療組MMSE評(píng)分治療6周和12周后，與治療前相比有顯著差異(P<0.01，P<0.05)；對(duì)照組MMSE評(píng)分12周后與治療前相比較明顯下降(P<0.05)。治療組6周及12周后，M M S E評(píng)分明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。張明廉等[3]觀察了石杉?jí)A甲治療AD的療效和安全性。治療組給予石杉?jí)A甲起始劑量0.1 mg，口服，分3次，每間隔4周增加劑量至每日0.3 mg，最高劑量每日0.3 mg，口服，分3次。對(duì)照組僅使用丹參片，療程均為24周。結(jié)果：治療組18周起認(rèn)知記憶功能，24周起日常生活功能改善明顯，與對(duì)照組比較有顯著差異(P<0.01和P<0.05)。石杉?jí)A甲聯(lián)用其它藥物治療AD不僅有較好的短期療效，而且長(zhǎng)期療效也好于單用石杉?jí)A甲方案。李寧等[4]選擇60例A D患者，隨機(jī)分為單用石杉?jí)A甲組和聯(lián)合用藥組，兩組患者均口服石杉?jí)A甲片，1周內(nèi)加量至0.1m g／次，2次/d。聯(lián)合用藥組患者加服腦復(fù)康、腸溶阿司匹林以及銀杏葉制劑。療程均為24周。在治療前、治療6、12和24 周末時(shí)分別進(jìn)行MMSE評(píng)分和臨床療效評(píng)定。結(jié)果兩組在治療6 周和12周末時(shí)的M M S E評(píng)分和臨床療效評(píng)定均無(wú)明顯差異，但聯(lián)合用藥組在24 周末時(shí)的療效顯著優(yōu)于單用石杉?jí)A甲組。
2 治療血管性癡呆
血管性癡呆(vascular dementia，VD)由一系列腦血管因素引起腦組織損害而產(chǎn)生的癡呆綜合征。許志強(qiáng)等[5]用石杉?jí)A甲治療輕、中度血管性癡呆，方法：78例輕、中度V D患者隨機(jī)分為兩組。石杉?jí)A甲組給予石杉?jí)A甲0.1m g，2次/d，口服，對(duì)照組給予維生素C100m g，2次/d，口服。兩組總療程為12周。采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(M M S E)、臨床癡呆程度量表(C D R)和日常生活能力量表(A D L)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。結(jié)果：石杉?jí)A甲治療12周后MMSE、CDR及ADL分?jǐn)?shù)分別較對(duì)照組和治療前明顯改善(p<0.01)。
余詠紅[6]采用丁咯地爾聯(lián)合石杉?jí)A甲治療血管性癡呆患者32例，方法：治療組除基礎(chǔ)用藥外加鹽酸丁咯地爾片0.15g，2次／d，石杉?jí)A甲片，0.15 m g，2次 /d。對(duì)照組在基礎(chǔ)用藥的基礎(chǔ)上加用吡拉西坦片0.8g，3 次／d，連續(xù)服用8 周。結(jié)果兩組治療后MMSE和ADL評(píng)分均較治療前明顯改善(P<0.01)，且治療組較對(duì)照組改善更明顯(P<0.05)。治療組顯效率及總有效率均較對(duì)照組明顯增加(P<0.05)，治療組總有效率87.50%，對(duì)照組68.75%。
3 治療輕度認(rèn)知損傷
輕度認(rèn)知損傷(mild cognitive impairment，MCI)是指相對(duì)于年齡和教育程度的認(rèn)知異常，但尚不足以診斷癡呆的一種認(rèn)知狀態(tài)，其中有較突出的記憶功能損害的亞型被稱(chēng)為遺忘型M C I。程熙等[7]采用石杉?jí)A甲對(duì)MCl患者進(jìn)行干預(yù)治療。方法是47例MCl患者隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組，兩組均維持既往基礎(chǔ)用藥。治療組在此基礎(chǔ)上每日口服石杉?jí)A甲0.2m g，連續(xù)12周。兩組患者用藥前后均行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(M M S E)評(píng)定認(rèn)知功能狀況，并進(jìn)行P300檢查。結(jié)果治療后治療組M M S E評(píng)分提高，與對(duì)照組相比差異有顯著意義(均P<0.05)；治療組P300潛伏期縮短，同對(duì)照組相比有顯著意義(P<0.05)。王煒等報(bào)道[8]，遺忘型MCI病人經(jīng)石杉?jí)A甲(.2 mg/d_)治療12周后，自由回憶正確率和再認(rèn)正確率的變化幅度較對(duì)照組有顯著改善。
4 治療精神分裂癥患者記憶障礙
精神分裂癥病人在發(fā)病期普遍存在記憶障礙。黃長(zhǎng)煌等[9]選擇96例精神分裂癥患者，隨機(jī)分成單用氯氮平治療組(48例)和氯氮平聯(lián)用石杉?jí)A甲治療組(48例)，療程8周。在治療前及治療第2、4和8周末時(shí)分別以韋氏記憶量表修訂版(WM S R C)測(cè)評(píng)記憶功能，并以陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)定療效。
結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組治療4周后的記憶功能即有顯著改善，而氯氮平組沒(méi)有明顯變化；治療8周后，聯(lián)合治療組的記憶商總分與氯氮平組比較有非常顯著差異。聯(lián)合治療組的顯效率顯著高于氯氮平組，提示石杉?jí)A甲有助于提高精神分裂癥患者的記憶功能，改善認(rèn)知障礙。
5 治療帕金森病患者記憶障礙
竇志杰等[10]應(yīng)用石杉?jí)A甲治療帕金森病(P D)患者的記憶障礙，方法：將68例患者隨機(jī)分為石杉?jí)A甲組和吡拉西坦組，所有患者在常規(guī)應(yīng)用多巴絲肼治療運(yùn)動(dòng)障礙的基礎(chǔ)上，石杉?jí)A甲組口服石杉?jí)A甲100μg，2次/d；吡拉西坦組口服吡拉西坦0.8g，3次/d，共8周。在治療期間停用血管擴(kuò)張劑和腦細(xì)胞賦活劑。石杉?jí)A甲組與吡拉西坦組在治療前后進(jìn)行記憶測(cè)試。結(jié)果治療8周后，石杉?jí)A甲組與吡拉西坦組用藥前后自身比較，M Q分?jǐn)?shù)和總分差異均有顯著性差異(P<0.05)。治療后石杉?jí)A甲組與吡拉西坦組比較，在改善總分和M Q分?jǐn)?shù)的有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。石杉?jí)A甲組治療后優(yōu)良率為62.36％高于吡拉西坦組的30.28％(P<0.05)。
6 治療手術(shù)后認(rèn)知功能障礙
裘衛(wèi)東等[11]研究了石杉?jí)A甲對(duì)老年患者腹部手術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響。方法：治療組50例麻醉前靜脈注射石杉?jí)A甲注射液0.2m g，對(duì)照組50例注射等容量的生理氯化鈉溶液。觀察兩組患者術(shù)前、術(shù)后8、12、24h、術(shù)后1周的認(rèn)知功能，采用簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查法(M M S E)測(cè)試。結(jié)果兩組患者術(shù)前MMS E評(píng)分無(wú)顯著差異；與術(shù)前比較，對(duì)照組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)的MMS E評(píng)分均下降(P<0.05)，治療組于術(shù)后l、12、24h下降(P<0.05)，但術(shù)后1周與術(shù)前無(wú)顯著差異(P>0．05)；兩組間比較治療組術(shù)后各時(shí)點(diǎn)的MMSE評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)。術(shù)后認(rèn)知功能障礙和術(shù)后譫妄的發(fā)生率治療組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。蘇醒時(shí)間兩組間無(wú)顯著性差異(P>0.05)。圍術(shù)期應(yīng)用石杉?jí)A甲注射液可減少老年患者全麻術(shù)后認(rèn)知功能的損害，降低術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。
7 治療抑郁癥患者認(rèn)知功能障礙
抑郁癥患者普遍存在認(rèn)知功能減退和生活質(zhì)量下降。高玉峰等[12]探討了在使用抗抑郁藥物治療抑郁癥的同時(shí)聯(lián)用石杉?jí)A甲對(duì)抑郁癥患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量的影響。方法：將100例抑郁癥患者隨機(jī)分為研究組(石杉?jí)A甲聯(lián)用氟兩汀治療)和治療組(單用氟西汀治療)共治療6周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組的周CST的總測(cè)驗(yàn)次數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)和隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)分值均下降，正確次數(shù)、完成分類(lèi)數(shù)和WHO QOL-100分值提高，與治療前以及治療組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，提示石杉?jí)A甲能有效改善抑郁癥認(rèn)知功能，從而提高生活質(zhì)量。
8 治療卒中后假性球麻痹
針對(duì)假性球麻痹目前尚缺乏特殊治療方法。秦金堂等[13]報(bào)道38例卒中后假性球麻痹病人服用石杉?jí)A甲(0.15～0.3 mg/d)4 周后，顱神經(jīng)損害等癥狀明顯改善，有效率達(dá)84.2％，優(yōu)于常規(guī)治療對(duì)照組，推測(cè)其治療作用可能與石杉?jí)A甲的擬膽堿作用有關(guān)。
9 治療酒依賴(lài)所致認(rèn)知功能障礙
酒精為嗜神經(jīng)物質(zhì)，可引起腦細(xì)胞脫水變性甚至壞死萎縮，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。馬闖勝等[14]報(bào)道石杉?jí)A甲(0.1～0.3m g/d)能有效提高酒依賴(lài)者的認(rèn)知功能，服藥2～3周后即有較好治療效果，優(yōu)于吡拉西坦(0.4～1.2 g/d)治療組。
小結(jié)
石杉?jí)A甲一種天然的高效、高選擇性、可逆的中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，可用于治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如阿爾采末病、血管性癡呆、輕度認(rèn)知功能障礙、精神分裂癥患者記憶障礙、帕金森病患者記憶障礙、手術(shù)后認(rèn)知功能障礙、抑郁癥患者認(rèn)知功能障礙等?？傊?，石杉?jí)A甲具有多種臨床用途，表現(xiàn)出較好的臨床療效，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。
